Põhiline / Tsüst

Angiotensiini retseptori blokaatorid arteriaalse hüpertensiooni ravis

Arteriaalse hüpertensiooni ravi peamine eesmärk on kontrollida vererõhu taset, vältida sihtorganite kahjustusi ja saavutada maksimaalne ravivastutus.

Praegu on WHO ja Rahvusvahelise Arteriaalse Hüpertensiooni Uuringu Ekspertide eksperdid soovitanud arteriaalse hüpertensiooni kui esmaste vererõhku langetavate vahendite klassi [1]. Need on sellised tuntud ravimid nagu β-blokaatorid, diureetikumid, kaltsiumi antagonistid, AKE inhibiitorid, α-blokaatorid. Arteriaalse hüpertensiooniga seotud uutesse soovitustesse kuuluvad angiotensiin II retseptori blokaatorid esimest korda ka loendisse [2]. Need ravimid vastavad kõigile vajalikele nõuetele hüpertensiooni raviks.

Angiotensiini blokaatorite toimemehhanism on angiotensiin II retseptorite konkureeriv inhibeerimine. Angiotensiin II on reniini-angiotensiini süsteemi peamine hormoon, see põhjustab vasokonstriktsiooni, soola ja vee peetumist kehas ning aitab kaasa vaskulaarseina ja müokardi ümberkorraldamisele. Seega on võimalik identifitseerida angiotensiin II II peamist negatiivset mõju - hemodünaamiline ja proliferatiivne. Hemodünaamiline toime seisneb süsteemses vasokonstriktis ja vererõhu tõusmises, mis sõltub ka angiotensiin II stimuleerivast toimest teistele pressisüsteemidele. Vastupidavus verevoolule suureneb peamiselt neerulerukkude efektiivsete arterioolide tasemel, mille tagajärjel suureneb glomerulaarsete kapillaaride hüdrauliline rõhk. Suureneb ka glomerulaarsete kapillaaride läbilaskvus. Proliferatiivne toime on arterioolide kardiomüotsüütide, fibroblastide, endoteeli- ja silelihasrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia, millega kaasneb nende valususe vähenemine. Mesangiaalsete rakkude hüpertroofia ja hüperplaasia tekivad neerudes.

Angiotensiin II põhjustab norepinefriini vabastamist postganglionaalsete sümpaatiliste närvide lõppetappidest, suurendab sümpaatilise närvisüsteemi keskjoone aktiivsust. Anigoteensiin II suurendab aldosterooni sünteesi, mis põhjustab naatriumiresistentsuse ja kaaliumi eritumise suurenemist. See suurendab ka vasopressiini vabanemist, mis põhjustab vee keha viivitust. On oluline, et angiotensiin II ja pärsivad plasminogeenaktivaator aitab vysobozhdeniyu võimas vasopressiivsete agent - endoteliini I. näitab ka tsütotoksilised toime müokardi ja eelkõige suurenenud superoksiidanioonide teket, mis võib inaktiveerida oksüdeeritud lipiidide ja lämmastikoksiidi.

Angiotensiin II inaktiveerib bradükiniini, põhjustades seega lämmastikoksiidi moodustumise vähenemist [3]. Selle tulemusena väheneb lämmastikoksiidi positiivne mõju - vasodilatatsioon, antiproliferatiivsed protsessid ja trombotsüütide agregatsioon [4,5]. Angiotensiin II toime saavutatakse spetsiifiliste retseptorite kaudu. On leitud kaks olulist angiotensiin II retseptori alatüüpi: AT1 ja AT2. AT1 on kõige sagedasemad, nad vahendavad enim ülaltoodud angiotensiini toimet (vasokonstriktsioon, sool ja veepuudus ning remodelleerimisprotsessid). Angiotensiin II retseptori blokaatorid asendavad angiotensiin II AT retseptoril1 ning seeläbi takistada eespool nimetatud kahjulike mõjude arengut.

Angiotensiin II-le on kahjulik toime: angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE inhibiitorid) tekke vähenemine ja angiotensiin II retseptorite (angiotensiini retseptori blokaatorid) blokeerimine. Vähendades angiotensiin II moodustumist lehe ACE inhibiitorid on juba ammu kindlustanud kliinilises praktikas siiski, et see funktsioon ei mõjuta mitte ACE-sõltuva radades angiotensiin II (nagu endoteeli ja neerud peptidaasid aktivaatoritel, kümaasiga kathepsiin G ja elastaasi, mis võib kompenseerida AKE inhibiitorite kasutamisega) ja on puudulik [6]. Lisaks sellele nõrgestab angiotensiin II toime selle aine kõikidele retseptoritüüpidele mitteselgeerivalt. Eelkõige angiotensiin II toime AT retseptoritele on vähenenud.2 (teise tüübi retseptorid), mille kaudu viiakse läbi angiotensiin II (antiproliferatiivsed ja vasoduleerivad) täiesti erinevad omadused, millel on blokeeriv toime sihtorgani patoloogilisele ümberkujundamisele. Pikaajaline kasutamine AKE inhibiitorite, kui tagajärg "põgeneda", väljendatud vähendada selle mõju neurohormoonidel (taastatud ja angiotensiin-aldosterooni sünteesi), kuna aeglaselt hakkab olema aktiveeritud no ACE-sõltuv rada angiotensiin II moodustumist.

Teine võimalus angiotensiin II toimet vähendada on AT retseptorite selektiivne blokaad1, mis stimuleerib AT-d2-retseptorid; samal ajal ei mõjuta kallikreinkiniini süsteem (mille toime tugevnemine määrab osa AKE inhibiitorite positiivsetest mõjudest). Seega, kui AKE inhibiitorid teostavad AT II negatiivse toime mitteselektiivset blokeerimist, siis viiakse AT II retseptori (ARB II) blokaatorid läbi AT II efekti selektiivse (täielik) blokaadi AT1-retseptorid.

Lisaks blokeerunud AT retseptorite angiotensiin II stimulatsioonile2 võib mängida täiendavat positiivset rolli, kuna lämmastikoksiidi tootmine suureneb nii bradükiniinist sõltuvate kui ka bradükiniinist sõltumatute mehhanismide kaudu [7]. Seega võib teoreetiliselt olla angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamine kahekordne positiivne toime - nagu AT retseptorite blokeerimisega.1, ja blokeerunud AT retseptorite angiotensiin II stimuleerimisel2.

Angiotensiin II retseptorite esimene blokaator oli losartaan, registreeritud arteriaalse hüpertensiooni raviks 1994. aastal. Hiljem ilmnesid sellesse klassi kuuluvad uimastid nagu valsartaan, kandesartaan, irbesartaan ja hiljuti Venemaal registreeritud eprosartaan. Nende ravimite kasutuselevõtmisest kliinilisse praktikas on tehtud palju uuringuid, mis kinnitavad nende kõrge efektiivsust ja kasulikku mõju lõpp-punktidele. Mõelge kõige tähtsamatele kliinilistele uuringutele.

Mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring LIFE-i (Losartaani sekkumine hüpertensiooniuuringu lõpp-punkti vähendamiseks) [8], mis kestis umbes 5 aastat, oli üks keskseid näitajaid, mis näitas losartaani efektiivset mõju hüpertensiooni lõpp-punktidele. LIFE-uuringus [9] osales 9193 55... 80-aastast patsienti, kellel esines hüpertensioon ja vasaku vatsakese hüpertroofia (EKG kriteeriumid) tunnused. Pärast 1-2-nädalast platseebo sissejuhatavat perioodi on patsientidel, kellel on süstoolne vererõhk 160-200 mm Hg. ja diastoolne vererõhk - 95-115 mm Hg. randomiseeriti losartaanile või atenoloolile. Kui vererõhu langus oli ebapiisav, lubati hüdroklorotiasiidi või muid antihüpertensiivseid ravimeid, välja arvatud AKE inhibiitorid, sartased ja β-blokaatorid. Kokkuvõttes selgus, et kõikidest põhjustest losartaanide surmajuhtumil esines 63 patsienti ja 104 patsienti atenolooli grupis (p = 0,002). Kardiovaskulaarhaigustest põhjustatud surmade arv oli losartaani rühmas 38 ja atenolooli grupis 61 (p = 0,028). 51 patsiendil, kes said losartaani ja 65-l patsiendil, kes said atenolooli (p = 0,205) ja ägeda müokardi infarkti 41 ja 50 patsiendil, tekkis isheemiline ajuinfarkt (p = 0,373). CHF ägenemise haiglaraviks oli vaja losartaani rühma 32 patsienti ja 55 atenolooli rühma (p = 0,019).

LIFE-uuringus diabeedihaigete (DM) patsientidel täheldati esmaseid tulemusnäitajaid 17-l patsiendil, kes said losartaani ja 34-st atenolooli. 4 diabeediga patsiendil, kes said losartaani, ja 15 patsienti, kes said atenolooli, suri südame-veresoonkonna haigustest. Muude põhjustega surmade arv oli vastavalt 5 ja 24. Losartaani ja atenolooli rühmade jälgimise lõpus oli vererõhu keskmine tase 146/79 ja 148/79 mm Hg. vastavalt oli langus 31/17 ja 28/17 mm Hg. esialgsetest näitajatest. Patsientidel, kellel on DM losartaanirühmas, palju harvemini täheldatakse albuminuuriaks võrreldes atenoloolirühmas (8 ja 15%, p = 0,002), mis näitab, et kaitseb neerusid omadused losartaani ja tema võime normaliseerida endoteeli funktsiooni, üks tunnusjooni, mis on albuminuuriaks häired [ 10]. Lüsartaan oli oluliselt efektiivsem kui atenolool, vasakule ventrikulaarse müokardi hüpertroofia taandumisele, mis on eriti oluline, sest müokardi hüpertroofiat peetakse kardiovaskulaarsete ebasoodsate komplikatsioonide oluliseks ennustajaks [11]. Diabeediga patsientidel ei erinenud glükeemia taset losartaani ja atenolooli rühmas, kuid edasine analüüs näitas, et losartaan oli seotud kudede insuliinitundlikkuse suurenemisega [12]. Losartaani võtmise taustal vähenes kusihappe sisaldus patsientide seerumis 29% (p = 0,004), mis kajastas ravimi urikosurismi mõju. Kusihappe sisaldus on seotud kardiovaskulaarse haigestumusega ja seda võib pidada hüpertensiooni ja selle tüsistuste riskifaktoriks [13, 14, 15]. Kõigist sartanidest on losartaanil selline tugev mõju kusihappe tasemele [16], mida saab kasutada hüperurikeemiaga hüpertensiivsetel patsientidel.

Praegu ACE inhibiitorid jäävad juhtpositsiooni vahendina kõrgvererõhutõve diabeetikutel [17], kuid otstarvekohasusest on kasutada selle kategooria patsientidele sartaanid [18], sest need ravimid on ka antiproliferatiivses ja anti-sklerootiliseks mõju neerukoekultuurid, see tähendab, on nefroprotektiivsed omadused, vähendades mikroalbuminuiria ja proteinuuria raskust. Nefroprotektiivsete omaduste tõttu on losartaani kasutamisel uriinis eritunud valgu koguse vähenemise määr üle 30% [19]. Seega LIFE-uuringus täheldati Losartaaniga ravitud patsientidel 5% -list olulist kardiovaskulaarsete sündmuste vähenemist võrreldes atenolooligrupiga, kusjuures müokardiinfarkti ohtu ei erine, kuid 25% m erinevuse löögi sagedus. Need andmed saadi losartaaniga ravitud rühmas paremini esile kutsutud LVH (vastavalt EKG andmetele) regressiooni taustal.

Angiotensiini retseptori blokaatorite üks olulisemaid omadusi on nende nefroprotektiivne toime, mida on uuritud paljudes randomiseeritud uuringutes. Mitmed platseebo-kontrollitud uuringud on näidanud, et see ravimiklass pärsib nii lõppstaadiumis neerupuudulikkust kui ka seerumi kreatiniinisisalduse märkimisväärset suurenemist ning vähendab või takistab mikroalbuminuuria või proteinuuria arengut nii diabeetilise kui ka mittedebeetse nefropaatia korral [20,21]. Erinevate ravirežiimide võrdlemisel saadi andmed, mis käsitlevad angiotensiini retseptori blokaatorite või AKE inhibiitorite paremat esinemist proteinuurse diabeetilise nefropaatia ja mittesteroidset nefropaatiat põdevatel patsientidel kaltsiumi antagonistidega, et vältida lõpliku neerupuudulikkuse tekkimist. Praegu on suurt tähelepanu pööratud mikroalbuminuuria või proteinuuria ennetamisele. On tõestatud, et angiotensiini retseptori blokaatorid on efektiivsemad proteiini eritumise vähendamisel võrreldes β-blokaatoritega [22], kaltsiumi antagonistidega [23] või diureetikumidega [24]. Losartaani nefroprotektiivsed omadused ilmnesid 6-kuulises, mitmekeskuselises prospektiivses uuringus RENAAL (NIDDM-i lõppkontsentratsioonide vähendamine koos kõigi antagonistidega Losartaaniga), milles osales 422 II tüüpi diabeedi ja arteriaalse hüpertensiooniga patsienti. Uuringus osalesid proteinuuriaga patsiendid (albumiini / kreatiniini suhe esimesel hommikusel uriinis vähemalt 300 mg / l) ja seerumi kreatiniinisisaldus 1,3-3,0 mg / dl. Traditsiooniliste antihüpertensiivsete ravimitega (välja arvatud AKE inhibiitorid ja sartased) raviks kasutati Losartaani (50 mg päevas) või platseebot. Kui soovitud vererõhu tase ei saavutatud 4 nädala jooksul, suurendati losartaani päevast annust 100 mg-ni. Ebapiisava hüpotensiivse toime korral sai 8. raviperioodil süsteeme ühendada diureetikumid, kaltsiumi antagonistid, β-blokaatorid või tsentraalselt toimivad ravimid. Keskmine vaatlusperiood oli 3-4 aastat. Igapäevase uriini albumiini eritumise tase vähenes 115 ± 85 mg-ni 66 ± 55 mg-ni (p = 0,001) ja glükeeritud hemoglobiini tase vähenes 7,0 ± 1,5% -lt 6,6 ± 1,26% -ni (p = 0,001 ) [25]. Losartaani lisamine antihüpertensiivsele ravirežiimile vähendas primaarsete tulemusnäitajate saavutamise esinemissagedust 16% võrra. Seega vähenes seerumi kreatiniini taseme kahekordistumise risk 25% (p = 0,006), lõpliku neerupuudulikkuse tekkimise tõenäosus - 28% (p = 0,002). Losartaani rühmas oli proteinuuria vähenemise määr 40% (lk

Farmakoloogiline rühm - angiotensiin II retseptori antagonistid (AT1-alamtüüp)

Alamrühma ettevalmistused on välistatud. Luba

Kirjeldus

Angiotensiin II retseptori antagonistid või AT blokaatorid1-retseptorid - üks uutest antihüpertensiivsete ravimite rühmadest. See ühendab ravimeid, mis moduleerivad reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimet angiotensiini retseptoritega toimimise kaudu.

RAASil on oluline roll vererõhu reguleerimisel, arteriaalse hüpertensiooni patogeensuse ja kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) ning paljude muude haiguste puhul. Angiotensiinid (angioossest veresoonest ja tensio - stressist) - peptiidid, mis organismis moodustuvad angiotensiinogeenist, mis on glükoproteiin (alfa2-glübuliin), mis on sünteesitud maksas. Toimel reniini (toodetava ensüümi neerus jukstaglomerulaaraparaadi) polüpeptiidi angiotensinogeenid ilma vasopressiivsete aktiivsuse hüdrolüüsib moodustamaks angiotensiin I - bioloogiliselt inaktiivne dekapeptiidis, kergesti läbib veelgi muutusi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel, mis moodustub kopsudest, konverteeritakse angiotensiin I oktapeptiidiks - angiotensiin II, mis on väga aktiivne endogeenne pressühend.

Angiotensiin II on RAAS peamine efektorpeptiid. Sellel on tugev vasokonstriktsiooniefekt, suurendab ümmargune rusikas, põhjustab vererõhu kiiret tõusu. Lisaks stimuleerib see aldosterooni sekretsiooni ja suurtes kontsentratsioonides suurendab antidiureetilise hormooni sekretsiooni (naatriumi ja vee reabsorptsiooni suurenemine, hüpervoleemia) ja põhjustab sümpaatilise aktivatsiooni. Kõik need mõjud aitavad kaasa hüpertensiooni arengule.

Angiotensiin II metaboliseerub kiiresti (poolväärtusaeg 12 min) koos aminopeptidaasi A osalemisega angiotensiin III moodustumisel ja veelgi aminopeptidaasi N-angiotensiin IV mõjul, millel on bioloogiline aktiivsus. Angiotensiin III stimuleerib aldosterooni tootmist neerupealiste kaudu, millel on positiivne inotroopne aktiivsus. Arvatakse, et angiotensiin IV osaleb hemostaasi reguleerimises.

On teada, et lisaks RAAS-i süsteemsele verevoolule, mille aktiveerimine viib lühiajalisteks toiminguteks (sealhulgas vasokonstriktsioon, suurenenud vererõhk, aldosterooni sekretsioon), on erinevates elundites ja kudedes paikne (koe) RAAS, sealhulgas südames, neerudes, ajus, veresoontes. Suurenenud aktiivsusega koe RAAS viib pikaajalisi mõjusid angiotensiin II, mis näitavad struktuursed ja funktsionaalsed muutused sihtorganitesse ja viia arengut patoloogiliste protsesside nagu südamelihase hüpertroofia, miofibroz, aterosklerootiliste kahjustuste aju, neerupuudulikkus ja teised.

Praeguseks on näidatud, et inimestel on lisaks angiotensiin I konverteerimisele ACE-sõltuvale rajale angiotensiin II-le alternatiivsed viisid - chymase, G-katepsiin, toniin ja muud seriinproteaasid. Kümaasi ja kümotrüpsiinisarnast proteaasid on glükoproteiinid molekulmassiga umbes 30000. kümaasiga on kõrge spetsiifilisusega angiotensiin I. erinevates organites ja kudedes ülekaalus või ACE sõltuvate või alternatiivseid viise angiotensiin II. Seega südame seriinproteaas, selle DNA ja mRNA detekteeriti inimese müokardi koes. Samal ajal on selle ensüümi suurim kogus jäänud vasaku vatsakese müokardile, kus kinaasirada moodustab üle 80%. Angiotensiin II kimäärne sõltuv moodustumine on müokardi interstitsiumi, adventise ja vaskulaarses keskkonnas, kuid plasmast sõltuv on ACE-sõltuv.

Angiotensiin II võib moodustuda ka otseselt angiotensiinogeenist koe plasminogeeni aktivaatori poolt katalüüsitavate reaktsioonide kaudu, tooniin, katepsiin G jne.

Arvatakse, et angiotensiin II moodustumise alternatiivsete teede aktiveerimine mängib olulist rolli kardiovaskulaarse remodelleerimise protsessides.

Angiotensiin II füsioloogilised toimed, nagu teised bioloogiliselt aktiivsed angiotensiinid, realiseeritakse rakulisel tasemel spetsiifiliste angiotensiini retseptorite kaudu.

Praeguseks on kindlaks tehtud mitmete angiotensiini retseptorite alatüüpide olemasolu: АТ1, AT2, AT3 ja AT4 ja teised

Inimestel on identifitseeritud ja kõige põhjalikumalt uuritud membraaniga seotud, G-valguga seotud angiotensiin II retseptoreid, mis on seotud G-valguga, kaks alatüüpi: AT-alamtüübid.1 ja AT2.

AT1-retseptorid paiknevad mitmesugustes organites ja kudedes, peamiselt veresoonte, südame, maksa, neerupealiste koorega, neerude, kopsude silelihastel, ajus mõnedel aladel.

Enamik angiotensiin II füsioloogilisi toimeid, sealhulgas kõrvaltoimeid, on vahendatud AT-i poolt1-retseptorid:

- arteriaalne vasokonstriktsioon, kaasa arvatud neerude glomerulaarsete arterioolide vasokonstriktsioon (eriti need, mis väljuvad), hüperurve suurenemine neeru- glomerulites,

- suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutorudes,

- Aldosterooni sekretsioon neerupealiste koorega,

- vasopressiini sekretsioon, endoteliin-1,

- norepinefriini suurem vabanemine sümpaatilistest närvilõpmetest, sümpaatilise neerupealise süsteemi aktiveerumine,

- veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, intima-hüperplaasia, kardiomüotsüütide hüpertroofia, veresoonte ja südame remodelleerumise protsesside stimulatsioon.

Hüpertensioon RAAS ülemäärase aktiveerimise taustal vahendab AT-i1-retseptorid mõjutavad angiotensiin II toimet otseselt või kaudselt vererõhu suurenemisele. Lisaks sellele on nende retseptorite stimuleerimisega kaasas angiotensiin II kahjustav toime südame-veresoonkonna süsteemile, sealhulgas müokardi hüpertroofia, arteriaalse seina paksenemine jne.

Antikehade poolt vahendatud angiotensiin II toimed2-retseptorid on leitud alles viimastel aastatel.

Suur arv AT-d2-retseptorid, mis on leitud loote kudedes (ka ajus). Postnataalses perioodis on AT-i summa2-retseptorid inimese kudedes on vähenenud. Eksperimentaalsed uuringud, eriti hiirte puhul, milles AT-i kodeeriv geen katkestati2-retseptorid viitavad nende osalusele kasvu ja küpsemise protsessides, kaasa arvatud rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine, embrüoskudede areng ja uurimusliku käitumise kujunemine.

AT2-retseptorid on leitud südames, veresoontes, neerupealised, neerud, mõned aju piirkonnad, reproduktiivorganid, sealhulgas emakas, atrezirovanny munasarjade folliikulid, samuti nahahaavade puhul. On näidatud, et AT arv2-retseptorid võivad suureneda koekahjustusega (sealhulgas veresooned), müokardiinfarkt, südamepuudulikkus. Arvatakse, et need retseptorid võivad olla kaasatud koe regenereerimise ja programmeeritud rakusurma protsessidesse (apoptoos).

Hiljutised uuringud on näidanud, et angiotensiin II kardiovaskulaarsed toimed, mida vahendab AT2-retseptorid, vastupidine mõju, mis on põhjustatud ergastusest1-retseptorid ja on suhteliselt kerged. AT stimulatsioon2-retseptoritega kaasneb vasodilatatsioon, rakkude kasvu inhibeerimine, kaasa arvatud rakkude proliferatsiooni pärssimine (veresoonte seinte endoteeli- ja silelihasrakud, fibroblastid jne), kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine.

Teise tüübi angiotensiin II retseptorite füsioloogiline roll (AT2) inimestel ja nende suhe kardiovaskulaarse homeostaasiga ei ole praegu täielikult teada.

Sünteesiti väga selektiivsed AT antagonistid2-retseptorid (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), mida kasutatakse RAAS eksperimentaaluuringutes.

Teised angiotensiini retseptorid ja nende roll inimestel ja loomadel on halvasti arusaadavad.

AT alamtüübid eraldati roti mesangium rakukultuurist.1-retseptorid - AT1a ja AT1b, erinevad afiinsused angiotensiin II peptiidi agonistidega (neid alatüüpe ei leitud inimestel). AT isoleeriti roti platsentast.1 s-retseptori alamtüüp, mille füsioloogiline roll pole veel selge.

AT3-Neuronite membraanidel on leitud angiotensiin II afiinsuse retseptorid, nende funktsioon ei ole teada. AT4-endoteelirakkudes leitud retseptorid. Neid retseptoreid interakteerudes stimuleerib angiotensiin IV vabanemist plasminogeeni aktivaatori tüübi 1 inhibiitori endoteelist. AT4-retseptorid on leitud ka neuronite membraanidel, sh. hüpotalamuses, arvatavasti ajus, vahendavad nad kognitiivseid funktsioone. Tropic to AT4-Lisaks angiotensiin IV-le on lisaks angiotensiin III retseptoritele.

Pikaajalised uuringud RAAS ei näidanud ainult tähtis see süsteem regulatsioonis homöostaasi arengus südame-veresoonkonna haiguste, mõju funktsioon sihtorganitesse, mille hulgas kõige olulisem on süda, veresooned, neerud ja aju, vaid ka viis ravimite väljatöötamine, sihikindlalt RAAS-i üksikutele lingutele.

Angiotensiini retseptorite blokeerimisega toimivate ravimite loomise teaduslikuks aluseks oli angiotensiin II inhibiitorite uuring. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et angiotensiin II antagonistid, mis on võimelised blokeerima tootmise või tegevust ning vähendada seeläbi RAAS aktiivsuse inhibiitorid angiotensinogeenid sünteesi inhibiitorid, reniini inhibiitorid või ACE aktiivsusega antikehi, angiotensiini retseptori antagonistid, kaasa arvatud sünteetilised mittepeptiidsed ühendit, spetsiifilised blokeerivad antikehad1-retseptorid jne

Angiotensiin II retseptorite esimene blokaator, mis viidi terapeutilisse praktikasse 1971. aastal, oli saralasiin, peptiidühend, mis sarnaneb struktuurile angiotensiin II-ga. Saralasiin blokeeris angiotensiin II surveseadme toimet ja vähendas perifeersete veresoonte toonust, vähendas plasma aldosterooni, alandas vererõhku. Kuid keskpaigas 70s. kogemus saralasiiniga näitas, et sellel on osalise agonisti omadused ja mõnedel juhtudel annab see halvasti prognoositavat toimet (liigse hüpotensiooni või hüpertensiooni kujul). Samal ajal ilmnes hea hüpotensiivne toime tingimustes, mis olid seotud reniini kõrge tasemega, samal ajal kui madal angiotensiin II tase või kiire süstimine, suurenes vererõhk. Agonistlike omaduste olemasolu tõttu, samuti sünteesi keerukuse ja parenteraalse manustamise vajaduse tõttu ei ole saralasiin laialdaselt praktilist kasutamist.

1990. aastate alguses sünteesiti esimene mittepeptiidne selektiivne AT antagonist.1-retseptor, mis on efektiivne suukaudselt manustamisel - losartaan, mis on praktiliselt kasutatav antihüpertensiivse ravimina.

Praegu kasutatakse mitmesuguseid sünteetilisi mittepeptiidivastaseid antikehi või läbivad kliinilised uuringud maailma meditsiinipraktikas.1-blokaatorid - valsartaani irbesartaani kandesartaan, losartaan, telmisartaan eprosartaanist olmesartaanmedoksomiili azilsartana medoksomiil, zolarsartan, tasosartaan (zolarsartan tasosartaan ja ei ole veel registreeritud Venemaa).

Angiotensiin II retseptori antagonistidega on mitu liigitust: keemilise struktuuri, farmakokineetiliste omaduste, retseptori sidumise mehhanismi jne.

Vastavalt non-peptiid blokaatorite AT keemilisele struktuurile1-retseptoreid saab jagada kolmeks põhirühmaks:

- bifenüültetrasooli derivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan, valsartaan, tososartaan;

- bifenüülnetrasoolovõi ühendid - telmisartaan;

- Mitte bifenüülnitrazooli ühendid - eprosartaan.

Farmakoloogilise aktiivsuse olemasolu kohaselt AT blokaatorid1-retseptorid on jagatud aktiivseteks doseerimisvormideks ja eelravimiteks. Seega on valsartaan, irbesartaan, telmisartaan, eprosartaan ise farmakoloogiline aktiivsus, kandesartaantsileksetiil muutub aktiivseks ainult pärast metaboolseid muutusi maksas.

Lisaks AT1-blokaatorid erinevad sõltuvalt aktiivsete metaboliitide olemasolust või puudumisest. Losartaan ja tososartaan on saadaval aktiivsete metaboliitidega. Näiteks on losartaani aktiivsel metaboliidil EXP-3174 tugevam ja pikemaajaline toime kui losartaanil (farmakoloogilise toime tõttu EXP-3174 ületab losartaani 10... 40 korda).

Vastavalt retseptori sidumismehhanismile on AT blokaatorid1-retseptorid (ja ka nende aktiivsed metaboliidid) jaotatakse konkureerivateks ja mittekonkureerivateks angiotensiin II antagonistideks. Niisiis, losartaan ja eprosartaan on AT-ga pöördumatult seotud.1-retseptoritega ja on antagonistid konkurendi (st teatud tingimustel näiteks kui tase angiotensnniks vähenemisest tingitud salakoopiasaajate võivad paigalt nihkuda seondumiskohtadest), arvestades valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan ja aktiivne metaboliit losartaan EXP -3174 toimivad mittekonkureerivate antagonistidena ja seonduvad retseptoritega pöördumatult.

Selle ravigrupi farmakoloogiline toime on tingitud angiotensiin II kardiovaskulaarse toime kõrvaldamisest, sh. vazopressorny.

Usutakse, et angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet ja teisi farmakoloogilisi toimeid on realiseeritud mitmel viisil (üks otsene ja mitu vahendatud).

Narkootikumide peamine toimemehhanism selles rühmas on seotud AT blokaadiga1-retseptorid. Kõik need on AT-d väga selektiivsed antagonistid1-retseptorid. On näidatud, et nende afiinsus AT1- ületab AT-i2-retseptorite tuhandeid kordi :. losartaani ja eprosartaanist üle tuhande korra, telmisartaan - rohkem kui kolm tuhat, irbesartaani - 8500, aktiivse metaboliidi EXP-3174 losartaani ja kandesartaan - 10 tuhat olmesartaaniks - 12,... 5000, valssartaan - 20 tuhat korda.

AT blokaad1-retseptorid häirivad nende retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toime arengut, mis takistab angiotensiin II kahjulikku toimet veresoonte toonile ja sellega kaasneb kõrgenenud vererõhu langus. Nende ravimite pikaajaline kasutamine põhjustab angiotensiin II proliferatiivsete toimete nõrgenemist veresoonte silelihasrakkude, mesangiaalsete rakkude, fibroblastide, kardiomüotsüütide hüpertroofia vähenemise jne suhtes.

On teada, et AT1-Neerude juxtaglomerulaarse aparatuuri retseptorid on seotud reniini vabanemise reguleerimisega (vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele). AT blokaad1-retseptorid põhjustavad reniini aktiivsuse kompenseerivat suurenemist, angiotensiin I, angiotensiin II ja teiste ravimite suuremat tootmist.

Angiotensiin II suure sisalduse korral AT-blokaadi taustal1-retseptorid avaldavad selle peptiidi kaitsvaid omadusi, mis realiseeruvad läbi AT stimulatsiooni2-retseptorid ja väljendatud vazodilatatsii, aeglustades proliferatiivseid protsesse jne

Lisaks sellele moodustatakse angiotensiin-I (I) ja II taseme kõrgenenud taseme taustal angiotensiin (1-7). Angiotensiin (1-7) on moodustatud angiotensiin I toimel neutraalse endopeptidaasi ja angiotensiin II toimel prolilovoy endopeptidaasi ja on üheks efektori peptiidi RAAS on veresooni laiendav ja natriureetiliseks mõjusid. Angiotensiin- (1-7) toime on vahendatud niinimetatud, veel määratlemata AT-gax retseptorid.

Hiljutised uuringud endoteeli düsfunktsiooniga kõrgvererõhutõve soovitada, et kardiovaskulaarset toimet ARBde võib olla seotud ka moduleerimine endoteeli ja mõju tootmist lämmastikoksiidi (NO). Saadud eksperimentaalsed andmed ja üksikute kliiniliste uuringute tulemused on üsna vastuolulised. Võib-olla AT-i blokaadi taustal1-retseptorid suurendab endoteelist sõltuvat sünteesi ja lämmastikoksiidi eraldumist, mis soodustab vasodilatatsiooni, vähendab trombotsüütide agregatsiooni ja vähendab rakkude proliferatsiooni.

Seega AT eriline blokaad1-retseptor võimaldab teil avaldada tugevat antihüpertensiivset ja organoprotektiivset toimet. AT-i blokaadi vastu1-retseptorid inhibeerivad angiotensiin II (ja angiotensiin III afiinsust angiotensiin II retseptoritele) kahjulike toimemehhanismide suhtes kardiovaskulaarsüsteemis ja eeldatavasti ilmneb selle kaitsva toime ilmutamine (stimuleerides AT2-retseptorid), samuti arendab angiotensiin- (1-7) toime AT stimuleerimisegax-retseptorid. Kõik need mõjud aitavad kaasa angiotensiin II proliferatiivse toime vasodilatatsioonile ja nõrgenemisele veresoonte ja südame rakkude suhtes.

AT antagonistid1-retseptorid võivad tungida läbi vere-aju barjääri ja pärssida vahendajate protsesside aktiivsust sümpateetilises närvisüsteemis. Presünaptilise AT blokeerimine1-Kesknärvisüsteemi sümpaatiliste neuronite retseptorid inhibeerivad norepinefriini vabanemist ja vähendavad veresoonte silelihaste adrenergiliste retseptorite stimuleerimist, mis põhjustab vasodilatatsiooni. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et vasodilatumava toime täiendav mehhanism on eprosartaanile iseloomulikum. Andmed losartaani, irbesartaani, valsartaani ja teiste mõju kohta sümpaatilisele närvisüsteemile (mis ilmnesid terapeutiliste ravimite manustamisel suuremate annustega) on väga vastuolulised.

Kõik AT retseptori blokaatorid1 toimib järk-järgult, antihüpertensiivne toime areneb sujuvalt, mõne tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist ja kestab kuni 24 tundi. Regulaarsel kasutamisel saavutatakse tavaliselt terapeutilist toimet 2... 4 nädala jooksul (kuni 6 nädalat).

Narkootikumide rühma ravimite farmakokineetika omadused muudavad need patsientidele mugavaks. Neid ravimeid võib võtta sõltumata söögist. Ühekordne annus on piisav, et tagada antihüpertensiivne toime päeva jooksul. Need on sama tõhusad erineva soo ja vanusega patsientidel, sealhulgas üle 65-aastastel patsientidel.

Kliinilised uuringud näitavad, et kõigil angiotensiini retseptori blokaatoritel on kõrge antihüpertensiivne ja tugev organoprotektiivne toime, hea talutavus. See võimaldab nende kasutamist koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega kardiovaskulaarse patoloogiaga patsientide raviks.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise põhinäitaja on erineva raskusega arteriaalse hüpertensiooni ravi. Võimalik on monoteraapia (kerge arteriaalne hüpertensioon) või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (mõõduka kuni raskega).

Praegu WHO / MOG (Rahvusvaheline Hüpertensiooni Ühing) soovituste kohaselt eelistatakse kombinatsioonravi. Angiotensiin II retseptori antagonistide kõige ratsionaalsemaks on nende kombinatsioon tiasiid-diureetikumidega. Diureetikumi lisamine väikestes annustes (näiteks 12,5 mg hüdroklorotiasiidi) parandab ravi efektiivsust, mida kinnitavad randomiseeritud mitmekeskuselised uuringud. Loodud preparaadid, mis sisaldavad kombinatsiooni - Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiidi), Ko Diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiidi) Koaprovel (irbesartaani + hüdroklorotiasiidi), Atacand Pius (Candesartan + hüdroklorotiasiidi) Mikardis Pius (telmisartaani + hüdroklorotiasiidi) jne.

Paljudes mitmiktsentrilistes uuringutes (ELITE, ELITE II, Val-HeFT jt) on näidatud teatud AT antagonistide kasutamise efektiivsust.1-CHF retseptorid. Nende uuringute tulemused on mitmetähenduslikud, kuid üldiselt näitavad nad suuremat efektiivsust ja paremat taluvust (võrreldes AKE inhibiitoritega).

Katse- ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et AT retseptori blokaatorid1-Alamtüübid ei tõkesta mitte ainult kardiovaskulaarse remodelleerimise protsesse, vaid põhjustavad ka vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) vastupidist arengut. Eelkõige on näidatud, et losartaaniga pikaajalise ravi korral ilmnes patsientidel kalduvus süstooli ja diastooliga vasaku vatsakese suuruse vähenemisele, müokardi kontraktiilsuse suurenemine. HLVH regressiooni täheldati pikaajalisel valsartaani ja eprosartaani kasutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Mõned AT alamtüüpi retseptori blokaatorid1 Leiti neerufunktsiooni parandamise võime, sh diabeetilise nefropaatia ja keskmise hemodünaamika näitajatega CHF-is. Siiani on kliinilised tähelepanekud nende ainete mõju kohta sihtorganitele, kuid selle valdkonna teadusuuringud jätkuvad aktiivselt.

Vastunäidustused angiotensiini blokaatorite kasutamisele AT1-retseptorid on individuaalne ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Loomkatsetes saadud andmed näitavad, et toimeained, millel on RAAS otsene toime, võivad põhjustada loote kahjustamist, loote ja vastsündinu surma. Eriti ohtlik on raseduse II ja III trimestri mõju lootele, sest hüpotensiooni, kolju hüpoplaasia, anuuria, neerupuudulikkuse ja surma korral lootele. AT-blokaatorite võtmisel otseselt näidatakse selliste defektide tekkimist1-retseptorid puuduvad, selle rühma vahendeid ei tohiks raseduse ajal kasutada ning kui rasedus ravi ajal avastatakse, tuleb need lõpetada.

AT-blokaatoreid ei ole teada1-retseptorid sisenevad naiste rinnapiima. Loomkatsetes aga leiti, et nad tungivad lakteerivate rottide piimale (rottide piim sisaldab olulisi kontsentratsioone mitte ainult ainetest, vaid ka nende aktiivseid metaboliite). Seoses sellega on AT blokaatorid1-imetavatele naistele retseptoreid ei kasutata ja ema imetamise ajal peatub vajadusel imetamine.

Nende ravimite kasutamine pediaatrilises praktikas tuleks hoiduda, kuna laste kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

AT-antagonistidega raviks1 Angiotensiini retseptoritel on mitmeid piiranguid. Tuleb olla ettevaatlik patsientide piiratud BCC ja / või hüponatreemia (ravi diureetikumide, kaaliumi liik kulgeb dieediga, kõhulahtisus, oksendamine), samuti hemodialüüsipatsiendid, nagu sümptomaatilise hüpotensiooni võimalik areng. Riskide ja kasu suhte hindamine on vajalik ühekordse neeruarteri kahepoolse neeruarteri stenoosi või neeruarteri stenoosiga patsientidel, kellel on renovaskulaarne hüpertensioon, kuna RAASi liigne pärssimine sellistel juhtudel suurendab tõsise hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski. Ettevaatlikult tuleb kasutada aordi- või mitraalklapi stenoosi, obstruktiivset hüpertroofilist kardiomüopaatiat. Neerufunktsiooni kahjustuse taustal on vajalik jälgida kaaliumi ja seerumi kreatiniinisisaldust. Pole soovitatav esmase hüperaldosteronismiga patsientidele, sest sel juhul on RAASi pärssivad ravimid ebaefektiivsed. Raske maksahaigusega (nt tsirroos) patsientidel ei ole piisavalt andmeid.

Angiotensiin II retseptori antagonistide võtmise kõrvaltoimed, mis on siiani teatatud, on tavaliselt halvasti väljendunud, mööduvad ja harva põhjendavad ravi. Kõrvaltoimete kumulatiivne esinemissagedus on platseeboga võrreldav, nagu kinnitasid platseebo-kontrollitud uuringute tulemused. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, peapööritus, nõrkus ja teised. Angiotensiini retseptori antagonistid ei ole otsest mõju ainevahetusele bradükiniini substants P ja teiste peptiidide seetõttu ei põhjusta kuiv köha, sageli esinev ravi ajal AKE inhibiitoreid.

Selle rühma ravimite kasutamisel ei ole esimese annuse, mis esineb AKE inhibiitorite kasutamisel, mõju esimese astme hüpotensioonile ja äkiline tühjendamine ei ole seotud rikossete hüpertensiooniga.

Mitmekeskuseliste platseebo-kontrollitud uuringute tulemused näitavad AT-i antagonistide suuremat efektiivsust ja head talutavust.1-angiotensiin II retseptorid. Kuigi nende kasutamist piiratakse andmete puudumisega taotluse pikaajalise mõju kohta. Vastavalt WHO / MOG ekspertide andmetele on nende kasutamine arteriaalse hüpertensiooniga raviks soovitatav AKE inhibiitorite talumatuse korral, eriti juhul, kui AKE inhibiitorite poolt põhjustatud köha on varem esinenud.

Praegu on käimas arvukalt kliinilisi uuringuid, sealhulgas ja multitsentrilisest pühendatud uurida efektiivsust ja ohutust angiotensiin II retseptori antagoniste, nende mõju suremusele, kestus ja elukvaliteedi patsientidel ja võrreldi antihüpertensiivse et al., kõrgvererõhutõve, südame paispuudulikkus, ateroskleroos ja teised.

Angiotensiini retseptori blokaatorid

Reniini-angiotensiini süsteem (RAS) on erakordselt tähtis kardiovaskulaarsüsteemi ja neerufunktsiooni paljude parameetrite reguleerimisel, sealhulgas vererõhu säilitamisel. Ilmselt on inimkonna üks peamisi hormonaalseid süsteeme uurinud enam kui sajandi jooksul selle peamise terapeutiliste sihtmärkide kindlaksmääramist, mille tagajärjel avanevad uued võimalused paljude patoloogiliste protsesside arengu ennetamiseks või märkimisväärselt aeglustamiseks [1]. Kroonilise südamepuudulikkusega (CHF), arteriaalse hüpertensiooniga (AH) patsientide ja hiljutiste edusammude kohta, mis on olulised, on reaalsed otsesed väljavaated mitmete kardiovaskulaarsete haiguste, eelkõige ateroskleroosi ennetamisel, on seotud kõrvaltoimetega. Ei ole juhus, et praegusel ajal, kõige aktiivsemad uurimistööd südame-veresoonkonna haiguste läbi uuring erinevate rasside komponendid ja see trend on olnud kõige produktiivsemad poolest uute rühmade ravimid, esimest korda teadlikult ja mitte sellepärast, Juhuleide [2].

Süsteemne (ringlev) RAS

Millised on PAC-i uuringu peamised tulemused kliiniku seisukohast? Selle süsteemi peamine roll on angiotensiin II (AII). Angiotensiin II toimib tõhusa vazokonstriktivny hormooni stimulatsiooni abil samaaegselt vabanemist teiste hormoonide mis suurendab reabsorptsioonile naatriumi ja vee ning neerupealiste sümpaatiline aktiivsus ja reguleeritakse mitte ainult funktsionaalsust, vaid ka struktuursed muutused müokardi ja vaskulaarkudede (joonis 1).

Angiotensiin II moodustub angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) aktiivsuse toimel tema prekursor angiotensiin I (AI) kaudu. Sellised ACE aktiivsus, kuigi leidub peamiselt endoteeli veresoonte kopsudesse algstaadiumis õpib PAC leitud ka vaskulaarse endoteeli ja muud kraanikaussi teistes organites ja kudedes, sealhulgas müokardi.

Klassikaliselt loetakse AII süsteemseks või tsirkuleerivaks hormooniks, mille lähteaineks on AI-d angiotensiinogeenist proteaaside klassi kuuluva reniini mõjul.

Sellised ideed RAS-i kohta on saanud aluse praegusel hetkel kõige populaarsemate ravimiklasside - AKE inhibiitorite loomisel. Edasised uuringud, sealhulgas AKE inhibiitorite toime uurimine, on näidanud RAS toimimise uusi aspekte.

Kohalik (koe) RAS

Hiljuti on saadud kahtlemata tõendid selle kohta, et erinevatel kudedel ja elunditel on oma lokaalne või kude PACS [3]. Kasutades immuunhistokeemiliseks meetodeid kõikide komponentide RAS, nimelt angiotensinogeenid, reniini, ACE, AI ja AII leiti elundite regulatsioonis osalevate kardiovaskulaarsete homeostaasi neeru: neerud, neerupealised, aju, südant ja veresooni. Seega on tänapäeval ASD kahekomponendiline süsteem - ringlevad ja koed. Nende eesmärk oli erinev. Kui ringleva RAS reguleerib lühiajalise (silmapilkne) mõju kardiovaskulaarsete homeostaasi (vasokonstriktsiooni, kõrgenenud vererõhk, aldosterooni vabanemist), kanga PAC "run" veresoonte toonuse läbi sellise pikatoimelised mehhanismid nagu rakkude kasvu ja seisundit keha kaudu hüpertroofia, nagu müotsüüdiga. Eeldatakse, et kohalikud ASD-d vastutavad või osalevad aktiivselt selliste patoloogiliste protsesside väljatöötamises nagu ateroskleroos, hüpertroofia ja fibroos [3]. Sellised kaasaegsed ideed ASD toimimise kohta määravad enamasti suure huvi selle edasisele uurimisele ja selle mõjutamise meetodite täiustamisele.

Alternatiivsed viisid AII-le

Kohalike (koe) RAS avastamine näitas, et AII genereerimist saab läbi viia alternatiivsete kohalike ensüümsüsteemide abil, sõltumata reniinist ja ACE-st [4]. AII võib saada angiotensiinogeenist, kasutades ensüüme nagu koe plasminogeeni aktivaator, katepsiin G ja toniin. Lisaks võib AI-i üleminek AII toimuda mitte ainult AKE, vaid ka teiste seriinproteaaside (chymases) (5) mõjul.

Oluliseks sammuks selles uuringus oli avastus PAC AII retseptori ja seejärel kasutades loodud väga selektiivsed ligandid nendega ja eraldades vähemalt kahes erinevas alatüüpide nende retseptorite, mida nimetatakse AT1 ja AT2 [6]. Farmakoloogilised uuringud on näidanud, et peaaegu kõik AII teadaolevad toimed on vahendatud AT1 kaudu (joonis 1).

AT2 retseptorid on laialt esindatud lootekudedes, kuid nende ekspressioon väheneb pärast sündi. Selle alamtüübi funktsionaalne eesmärk pole täiesti selge. On välja pakutud, et teatud patoloogiliste seisundite korral (CHF, infarktijärgne paranemine) võib esineda nende retseptorite re-ekspressioon [7].

AT1 retseptorid on jaotatud erinevateks organiteks ja nende funktsionaalsed omadused sõltuvad anatoomilisest lokalisatsioonist. ATÜ-retseptorite stimulatsioon veresoontes viib vasokonstriktsiooni ja vaskulaarseina hüpertroofia (silelihasrakkude kasvufaktorite aktiveerimise kaudu). Sellised proliferatiivsed protsessid on täheldatud pärast retseptorite stimuleerimist südames, põhjustades selle hüpertroofiat, kollageeni ja kiulise koe sisalduse suurenemist maatriksis. Nende retseptorite kaudu toimub ka otsene inotroopne toime ja sümpaatilise aktiivsuse suurenemine koos arütmiate arenguga.

Sümpaatilise närvisüsteemi piires paiknevad AT1-retseptorid võivad suurendada katehhoolamiinide vabanemist presünaptilistest närvilõpmetest. Ajus võib AT1-retseptorite stimulatsioon reguleerida vasomotoorikeskusi (vererõhu kontroll) ja janu keskkonda nii vasopressiini kui ka katehhoolamiinide vabanemisega.

AT2 retseptorite funktsionaalne roll ei ole hästi teada. On võimalik, et nende stimulatsiooni abil vahendatakse otseselt vastandlikke reaktsioone: vasodilatatsiooni, proliferatsiooni pärssimist, apoptoosi [7].

Angiotensiini retseptori blokaatorite (antagonistide) tekke eeltingimused

Farmakoloogiline pärssimine RAS pärssides ACE aktiivsus on suur potentsiaal ravis mitmeid kardiovaskulaarsete haiguste ja esmajoones hüpertensioon, südamepuudulikkus ja diabeetiline nefropaatia, mis juba on põhjustanud olulisi edusamme kliinilises praktikas.

AII retseptorite esimene sünteetiline blokaator (antagonist), mis loodi 1971. aastal, oli saralasiini peptiid [8]. Siiski võib seda kasutada ainult parenteraalseks manustamiseks ja sellel on osalise agonisti omadused. 80-ndate keskel sünteesiti esmakordselt mittepeptide angiotensiini retseptori blokaatorid (BAR) imidasoliini derivaatide baasil ja need saadi nende ravimite praeguse põlvkonna prototüüpideks (tabel 1). Nendel ainetel oli eeliseid suu kaudu biosaadavuse, osalise agonisti aktiivsuse puudumise ja selektiivsuse tõttu A1 retseptori alatüübi AT1 blokeerimisel [9].

Angiotensiini retseptori blokaatorite toime

See on uus antihüpertensiivsete ravimite klass, mis on AT1 retseptori selektiivsed blokaatorid (antagonistid) ja millel ei ole otsest toimet kiniini süsteemile. AT1-retseptorite blokeerimise tõttu väheneb veresoonte tase, aldosterooni ja katehhoolamiinide vabanemine ning naatriumi ja vee reabsorptsioon. Angiotensiini retseptori blokaatorid ei olnud mitte ainult efektiivse antihüpertensiivsete ravimitega, kuid nad on vastavalt eksperimentaalsed ja kliinilised tööd, samuti AKE inhibiitorite parandada neerufunktsiooni diabeetiline nefropaatia, vähendatud vasaku vatsakese hüpertroofia ja parandada central hemodünaamika kroonilise südamepuudulikkuse [10].

Kuid BAR-il võib eeldada, et AKE inhibiitoritega võrreldes on see erinev toime spekter. Fakt on see, et reniini vabanemist kontrollib juxtaglomerulaarrakkude AT1-retseptori pöörd-negatiivse suhte põhimõte: retseptori stimuleerimisel on reniin inhibeeritud. Nende retseptorite blokeerimine BAR-i poolt takistab reniini inhibeerimist, selle kontsentratsioon suureneb ja see viib AII-i tekke.

Sellised BAR-i toime omadused võivad olla väga kasulikud, et vältida aterosklerootiliste vaskulaarsete kahjustuste varajasi staadiumi ja struktuurseid muutusi südame ja neeru kudedes [11].

Angiotensiini retseptori blokaatorite kliiniline tähtsus

Kuigi selektiivsed BAR-id esindavad hüpertensiooni ja CHF-i ravi suhteliselt uut suundumust, sisaldab see ravimitüüp täna kuus erinevat ravimit, mis on kliiniliseks kasutamiseks juba olemas. Siiski, nagu ka teistel antihüpertensiivsete ravimite klassidel, on BAR mitte ainult klassi spetsiifilised toimed, vaid ka farmakokineetilised ja farmakodünaamilised erinevused nende üksikute liikmete vahel (tabel 1).

Blokaatorid angiotensiin retseptorite keemilist struktuuri võib jagada 3 rühma: bifeniltetrazolievye ühendit (losartaan) nebifeniltetrazolievye preparaadid (eprosartaan, telmisartaan) ja negeterotsiklicheskie ühendi (valsartaan). Vastavalt astet antagonism AT1 retseptorite isoleeritud konkurentsivõimelisi (eprosartaanist, losartaan) ja mittekonkureerivate (valsartaan, telmisartaan, irbesartaan, kandesartaan) pärssimisega. Siiski tuleb märkida, et retseptori sidumise eri tüüpide tegelik väärtus tuleb veel kindlaks määrata. AT1-retseptorid, aga ka nende aktiivsed metaboliidid, mis esinevad losartaanis ja kandesartaanis, toimivad mitte ainult ravimitega.

Kuigi erinevate BAR-ide farmakoloogilised profiilid on unikaalsete keemiliste struktuuride tõttu kahtlemata erinevad, saab eprosartaani näidetena näidata nende arstidelt huvipakkuvate ravimite toime põhiparameetreid.

Eprosartaan (Tevetin) omab kõrge afiinsust AT1 retseptorite suhtes ja põhjustab nende annusest sõltuvat blokaadi. Selle ravimi neerude toime ilmneb ilmselt väiksemates annustes, mis on vajalikud vererõhu vähendamiseks, ning arendada nii soola ülekoormust kui ka selle piirangut. Eprosartaani toimemehhanism on üks suuremaid mõjusid kui teiste sümpaatilise aktiivsusega BAR. On teada, et üks võimalus kõrge vererõhu vähendamiseks BAR-i määramisel võib olla nende ravimite omadus suhelda sümpaatilise närvisüsteemiga.

Eprosartaan (Tevetin), nagu ka teised BAR-id, on hästi talutav, sealhulgas pikaajalise kasutamise korral ning esmakordselt on kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldav platseeboga [13]. Eprosartaanis ei leitud olulisi koostoimeid selliste sageli kasutatavate ravimitega nagu digoksiin, ranitidiin, ketokonasool, flukonasool. Samuti ei leitud ühtegi koostoimet tsütokroom P450 süsteemi ja glükosuric-toimega.

BAR-i uuring on alles alanud ja enneaegne on selle klassi täielik kirjeldus ja hinnang anda. Kuid täna pole mingit kahtlust, et BAR-il oleks igasugune põhjus, miks peaks võtma kõige kohasemad positsioonid erinevate südame-veresoonkonna haiguste ravis.

1. Karpov Yu.A. Reniini avastamise 100. aastapäev. Kliiniline farmakoloogia ja ravi. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid: ennetamine jätkub. Kolmas väljaanne. 1999

3. Dzau V. Reniini-angiotensiini süsteem müokardi hüpertroofia ja ebaõnnestumises. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Angiotensiini sünteesiteede ja retseptori alatüüpide heterogeensus: füsioloogilised ja farmakoloogilised tagajärjed. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. II-moodustava chimasa rakuline lokalisatsioon südames. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensiini retseptorid ja nende resüptorid. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensiini retseptorid. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F. D., Sipos F., Dennig Jr G.S., Angiotensiin II vaskulaarse toime spetsiifiline kompetentsus antagonist. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P. M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensiin II retseptori antagonistid: uus lähenemine reniini-angiotensiini süsteemi blokeerimisele. Am südamega J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Kas angiotensiin II retseptorite blokaad pakub angioteni konverteeriva ensüümi inhibeerimise kliinilist kasu? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H. M., Carei R. M. Alatüübi-2 (AT2) angiotensiini retseptor reguleerib neeru tsüklilist guanosiini 3 ', 5'-monofosfaati ja AT1 retseptori poolt vahendatud prostaglandiini E2 produktsiooni teadaolevatel rottidel. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Pärssimine sümpaatiline ourflow poolt angiotensiin II retseptori antagonist, eprosartaan, kuid mitte losartaan, valsartaan või irbesartaani: suhte erinevusest prejunctional angiotensiin II retseptori blokaadi. Farmakoloogia. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. Eprosartaan esmases hüpertensioonis. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Artikli lisad

Avaldatud Vene Medical Journali administratsiooni loal.

Täiendav Artikleid Kilpnäärme

Kõripiirkonna parees on kõri lihaste motoorse aktiivsuse vähenemine, mille tagajärjeks on hääle moodustumine ja hingamisfunktsioon. Harvaperesis võib olla seotud kõriturse lihaste patoloogiaga, närvide kahjustumisega, mis need innerveerivad, või ajukoores funktsioonihäireid.

Hingavad tunned neelus ja ninaverejooks on mõlema lapse ja täiskasvanu seas enim levinud sümptomid. Igaüks vähemalt üks kord oma elus seisis silmitsi sellise probleemiga.

Kõhupuhitus, ebamugavustunne, kadu või hoorus - väga paljude haiguste sümptom. Tonsilliit, farüngiit ja larüngiit kaasnevad sarnased tunnused. Need on kõige sagedasemad kurgu haigused.