Põhiline / Hüpoplaasia

Kaasaegsed arteriaalse hüpertensiooni ravimeetodid: AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid

Arteriaalse hüpertensiooni (AH) arenemisel on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) aktiveerimisele peamine tähtsus (vt joonist). Reniin, ensüüm, mis on toodetud neerud, mõjutab angiotensiinogeeni, mis viib angiotensiin I moodustumiseni. Angiotensiin I ennast võib põhjustada ainult väikese vasospasmi tekke. Ent angiotensiin I aktiveerimine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) toimel põhjustab tugevatoimelise vasokonstriktori - angiotensiin II tekkimist. Lisaks suurendab angiotensiin II toimel aldosterooni sekretsioon, mis, säilitades samal ajal ka naatriumi ja vee organismi, aitab kaasa ka kõrgele vererõhule.
RAAS-i aktiivsust saab vähendada AKE inhibeerimisega, mis blokeerib angiotensiin II moodustumist angiotensiinist I. AKE inhibiitorite loomisel on pioneerid D.Cushman ja M.Ondetti, kes töötasid viimase sajandi 70. aastatel Bristol-Myersi farmaatsiatoodete uurimisinstituudis Squibb.
Praegu on vähemalt 12 AKE inhibiitorit: benasepriil, kaptopriil, kvinapriil, lisinopriil, moeksipriil, perindopriil, ramipriil, spirapriil, trandolapriil, fosinopriil, tsilasapriil, enalapriil.
Praktilisest vaatenurgast võib kõiki AKE inhibiitoreid jagada kahte rühma: aktiivsed ravimvormid ja eelravimid.
Mitu AKE inhibiitorit (sealhulgas kaptopriil ja lisinopriil) omavad otseselt bioloogilist aktiivsust. Teised on mitteaktiivsed ained või eelravimid. Inaktiivsete AKE inhibiitorite biotransformatsioon aktiivseteks diatsiidide metaboliitideks esineb peamiselt maksas ja osaliselt seedetrakti ja ekstravaskulaarsete kudede limaskestal. Sellega seoses võib raske maksahaigus oluliselt vähendada eelravimite ACE inhibiitorite aktiivsete vormide moodustumist.
Neerude eritumine on mõlema ravimi rühma eliminatsiooni peamine teekond. Neerupuudulikkusega patsientidel soovitatakse tavaliselt alustada ravi väiksemate AKE inhibiitorite annuste määramisega kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.
AKE inhibiitorite seas on sekreteeritud mitu ravimit, mille aktiivsed metaboliidid elimineeritakse mitte ainult neerude kaudu, vaid ka sapiga, näiteks fosinopriiliga. Seetõttu on selle kasutamine neerupuudulikkuse korral ohutum.
ACE inhibiitorite peamine farmakoloogiline toime on seotud veresoonte tooniga. Esiteks vähendavad RAAS-i toimimisega vasokonstriktorsüsteemide aktiivsust ja teiseks võimendav mõju kallikreiin-kiniini süsteemile (CCS) soodustab vasodilatatsiooni süsteemide aktiveerimist (vt joonist).
Põhilised näidustused AKE inhibiitorite määramiseks:
1. Hüpertensiooni ja sekundaarse hüpertensiooniga ravi (näiteks neeruhaigus)
2. Vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni ravi, hoolimata kroonilise südamepuudulikkuse kliiniliste ilmingute esinemisest või puudumisest.
3. Sekundaarne profülaktika ägeda müokardi infarktiga patsientidel.
4. Diabeetilise nefropaatia ravi.
AKE inhibiitorid on patsientidel üldiselt hästi talutavad. Hüpertensiivsetel patsientidel on paremini talutavad AKE inhibiitorid kui tiasiiddiureetikumid, mitteselektiivsed beeta-adrenoblokaatorid ja tsentraalsete alfa-2-adrenoretseptorite agonistid. Kõrvaltoimete sagedus AKE inhibiitoritega ravi ajal on ligikaudu sama, mis beeta1-selektiivsete blokaatorite, kaltsiumikanali antagonistide, I1-imidasoliini retseptori agonistidega, kuid veidi suurem kui AT blokaatorite kasutamisel 1 -angiotensiini retseptorid.
Spetsiifilistest kõrvaltoimetest tuleb märkida hüpotensiooni areng (tavaliselt pärast ravimi esimese annuse manustamist), neerufunktsiooni kahjustus (kõige sagedamini avastatud või varjatud neeruhaigusega patsientidel), hüperkaleemia, köha, angioödeem.
AKE inhibiitorite mittespetsiifilised kõrvaltoimed hõlmavad maitsetundlikkuse, leukopeenia, nahalööbe, düspepsiat, samuti üksikjuhtumeid neerude ja maksa kahjustuse ning aneemia tekkimise kohta.
AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada antihüpertensiivsete ravimitena kahepoolse neeruarteri stenoosiks, ainsa funktsionaalse neeruarteri stenoosiks, raske neerupuudulikkuse, raske hüperkaleemia, raseduse ja lapseea ajal, samuti individuaalse ülitundlikkuse saamiseks selle ravimirühma (kuiv köha või angioödeem ajaloos).

AT blokaatorid 1 -angiotensiini retseptorid
Uue lähenemisviisina RAASi liigse aktiivsuse pärssimisele essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide vereringes ja kudedes on seostatud angiotensiin II antagonistide (inhibiitorid) kui ka AKE inhibiitorite kardiovaskulaarsete ravimite klassi kasutamine 1 -angiotensiini retseptorid.
Samuti AKE inhibiitorid, AT blokaatorid 1 -Angiotensiini retseptorid põhjustavad perifeerset vasodilatatsiooni ja pärsivad RAAS liigset aktivatsiooni vereringes ja kudedes arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.
AT blokaatorid 1 -angiotensiini retseptoritel on eelised AKE inhibiitorite suhtes:
1. tõhusamalt inhibeerib RAAS-i aktiveerimise kardiovaskulaarset toimet.
2. Suurema tegevuse eripära.
3. paremini talutav.
Esimene peptiidide blokaator, AT-angiotensiini retseptorid, saralasiin, sünteesiti D. Pals et al. 1988. aastal näitasid D.Carini ja J.Duncia, et üks erinevatest imidasooli derivaatidest, losartaan, toimib angiotensiin II retseptori blokaatorina ja on suukaudselt manustamisel efektiivne. Nii ilmnes esimene mittepeptiidne angiotensiin II retseptori blokaator, mis, nagu näitavad edasised uuringud, on AT jaoks selektiivne 1 -angiotensiini retseptorid. Möödunud sajandi alguses ja 90. aastate keskpaigas sünteesiti teisi mittepeptiidseid AT blokaatoreid. 1 -angiotensiini retseptorid: valsartaan (diovan), irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan, eprozartan.

AT-blokaatorite toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed 1 -angiotensiini retseptorid
AT-blokaatorite antihüpertensiivse toime ja teiste farmakoloogiliste toimete baas 1 -angiotensiini retseptorid on otsesed ja vahendatud mehhanismid. Otsene mehhanism on seotud angiotensiin II toimete otsese nõrgenemisega AT blokeerimise tagajärjel 1 -retseptorid. Kaudne mehhanism tuleneb antikehade täiendavast stimulatsioonist. 2 -retseptorid, mis suurendab neerude, südame, veresoonte kaitsvat toimet.

Renoprotektiivne toime
Neerud mängivad olulist rolli vererõhu suurendamisel hüpertensiooni, suhkurtõve ja mittediabeetilise neeruhaigusega patsientidel. Arteriaalne hüpertensioon on omakorda üks olulisemaid neerukahjustuse arengut hüpertensioonis ja eriti diabeetilise nefropaatia ja teiste neeruhaiguste korral.
Paljud, kui mitte kõik angiotensiin II kahjulikud toimed neerude struktuurile ja funktsioonile on vahendatud antikehade poolt. 1 -angiotensiini retseptorid. See näitab, et AT blokaatorid 1 -Angiotensiini retseptoritel, nagu AKE inhibiitoritel, on renaalne kaitse. AT-i neerufunktsiooni mehhanismide erinevused 1 -blokaatorid ja AKE inhibiitorid seisnevad asjaolus, et need ei mõjuta otseselt bradükiniini metabolismi, vaid stimuleerivad kaudselt AT 2 -angiotensiini retseptorid, mis vahendavad neerutalituste dilatatsiooni.

Kardioprotektiivne toime
Nagu teised antihüpertensiivsed ravimid, on AT blokaatorid 1 -Angiotensiini retseptorid põhjustavad vasaku vatsakese hüpertroofia pöördvõrdelist arengut ja seega võivad parandada arteriaalse hüpertensiooniga patsientide elu prognoosi. AT mõju 1 -Vasaku vatsakeste hüpertroofia blokaatorid on võrreldavad AKE inhibiitorite omadega.
Vasaku vatsakeste hüpertroofia pöördtöötlemine ravi ajal on tingitud mitte ainult süsteemse arteriaalse rõhu langusest, vaid ka AT blokaatorite otsese antiproliferatiivse toimega. 1 -kardiomüotsüütide ja müokardi fibroblastide angiotensiini retseptorid.

Vasoprotektiivne toime
AT blokaatorite vasoprotektiivse toime mehhanismid 1 -Angiotensiini retseptorid on seotud nende antihüpertensiivse, antifibrootilise, antitrombootilise, antioksüdandi ja põletikuvastase toimega. Kasutamisnäited
1. Hüpertensiooni ravi, samuti renovaskulaarne hüpertensioon ja hüpertensioon, mis tekivad pärast neerutransplantatsiooni.
2. Vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud kroonilise südamepuudulikkuse ravi juhtudel, kui AKE inhibiitorid on vastunäidustatud või halvasti talutavad.
3. Diabeetilise nefropaatia ravi ja sekundaarne ennetamine.

Üksikute AT blokaatorite omadused 1 -angiotensiini retseptorid

Valsartaan
Valsartaan erineb losartaanist ja teistest AT blokaatoritest. 1 -angiotensiini retseptorid, kuna see on mitte-heterotsükliline ühend keemilise struktuuriga.
Valsartaan - väga selektiivne AT blokaator 1 -angiotensiini retseptorid. See on selektiivsem kui losartaan: samas kui Lorsartanil on AT afiinsus 1 -retseptorid on 3000 korda kõrgemad kui AT 2 -retseptorid, valsartaan, on see näitaja 10 suurem. Valsartaan toimib AT-ga mittekonkureerivate angiotensiin II antagonistide vastu 1 -angiotensiini retseptorid. Erinevalt losartaanist ei saa liigne angiotensiin II põhjustada valsartaani kõrvalmõju selle seostumisest AT-ga. 1 -retseptorite kaudu.
Valsartaan ise on farmakoloogiline toime; erinevalt losartaanist ei ole sellel aktiivseid metaboliite.
Valsartaani plasma poolväärtusaeg on keskmiselt 9 tundi, mis on losartaaniga võrreldes pikem. Valsartaani eliminatsiooni peamine viis kehast on eritumine sapiga ja väljaheitega (70-86%), enamasti muutumatu. Ainult 14-30% valsartaan eritub neerude kaudu, mistõttu on neerupuudulikkusega patsientidel kasutamine ohutu.
Valsartaan ei mõjuta farmakokineetikat ja farmakodünaamilisi digoksiini, hüdroklorotiasiidi, furosemiidi, amlodipiini, varfariini, glibenklamiidi ja indometatsiini. Valsartaan metaboliseerub ilma tsütokroom P-450 isoensüümide osaluseta, mistõttu ei mõjuta nende isoensüümide inhibiitorid ega indutseerijad selle farmakokineetikat.
Valsartaani toodab 80 mg ja 160 mg tablettidena Šveitsi äriühing "Novartis" patenteeritud nimetuse "Diovan" all (Diovan). Kombineeritud preparaat, mis sisaldab 80 või 160 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi, toodetakse nime all "Co-diovan" (Co-Diovan).
Valsartaani antihüpertensiivne toime ilmneb esimese ravinädala jooksul ja saavutab maksimumi pärast ravi 2... 4 nädala möödumist.
Valsartaani soovitatav algannus essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide raviks on 80 mg ööpäevas ühekordse annuse manustamisel. Kui ravimi algannus ei põhjusta piisavat vererõhu langust, suurendatakse seda 4 nädala tagant 160 mg-ni ööpäevas. Monoteraapia efektiivsuse puudumisel võib valsartaani kombineerida teiste antihüpertensiivsete ravimitega.
Renini-angiotensiini-aldosterooni süsteem

Saavutused kroonilise südamepuudulikkuse korral. II osa

LITERATUURI LÄBIVAATAMINE Sidorenko BA, Preobrazhensky DV
Vene Föderatsiooni presidendi Meditsiinikeskus, Moskva

Soov kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) raviteraapia tõhususe parandamiseks sunnib teist ravimit koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, diureetikumide, südameglükosiidide ja beetablokaatoritega kasutama. 80-ndate viidi läbi randomiseeritud katsed, et hinnata efektiivsust ja ohutust patsientidel kroonilise südamepuudulikkuse ravimid kuuluvate liikide aldosterooni retseptori blokaatorid, antiarütmikumid, blokaatorid AT1 angiotensiini retseptori neglikozidnye vasodilaatorid ja inotroopsed.

Aldosterooni retseptori blokaatorid

Uus lähenemine südamepuudulikkuse ravimiseks seostatakse aldosterooni blokaatorid (mineralokortikoidne) retseptor - spironolaktoon ja eplerenoonina on minevikus peetud ainult esindajatena üks alagruppides kaalium diureetikumid [1].

Kuni viimase ajani kasutati ainult CHF-s aldosterooni retseptori blokaatorit spironoloktoni (aldaktoon, veroshpiron, spironool) ainult kui kaaliumisäästvat ainet tsüklite ja tiasiiddiureetikumide tekitatud hüpokaleemia korrigeerimiseks. 90-ndatel on CHF-i raviks laialdaselt kasutusel AKE inhibiitorid, mis võivad tõhusalt vältida hüpokaleemia tekkimist tsükli ja tiasiid-diureetikume saavatel patsientidel. Selle tulemusena on CHF-ga patsientidel hüperkaleemia sagedamini kui hüpokaleemia. Seetõttu on valdav enamikul juhtudest AKE inhibiitorit saavatel CHF-patsientidel mingit põhjust karta hüpokaleemia tekkeks ja seetõttu kaaliumi säästvate diureetikumide väljakirjutamist.

CHF puhul, mida iseloomustab aldosterooni suurenenud kontsentratsioon vereplasmas. Mõnede tähelepanekute kohaselt on CHF-i puhul hüperaldosteroonemia prognostiliselt ebasoodne märk.

Hüperaldosteroonemia CHF-ga patsientidel seostub mitte ainult reniini-angiogeense süsteemi (RAS) hüperaktiivsuse tagajärjel suurenenud aldosterooni sekretsiooniga, vaid ka maksa inaktivatsiooni vähenemisega. Omakorda aldosterooni inaktiveerimise rikkumine võib olla nii maksa verevoolu vähenemise kui ka hepatotsüütide haaramise rikkumise tagajärg. On teada, et aldosterooni lagunemise takistamine maksas võib iseenesest põhjustada oma plasmakontsentratsioonide 3-4-kordset suurenemist, kuna aldosterooni poolväärtusaeg oluliselt pikeneb 30-35 kuni 70-100 minuti jooksul. Hiljuti leiti, et aldosteroonil on CHF-i patogeneesis oluline roll. Aldosteroon reguleerib mitte ainult vee-elektrolüütide homöostaasi, mis aitab kaasa naatriumiresistentsusele ja suurendab kaaliumi n magneesiumi eritumist neerude kaudu. Nagu selgub, põhjustab pikaajaline hüperaldosteronism südame-veresoonkonna struktuurset muutust. Eelkõige aitab hüper-alosteronism kaasa kardiomüotsüütide hüpertroofia arengule, fibroblastide proliferatsioonile ja kollageeni sünteesi suurenemisele südame ja arterite seinas. Eeldatakse, et aldosterooni kõrgenenud plasmakontsentratsioon on üks põhjusi hüpertroofia ja difusioonse interstitsiaalse müokardi fibroosi tekkeks, samuti arterite keskmise vundamendi ja perivaskulaarse fibroosi paksenemine CHF-ga patsientidel.

Hüper-aldosteronemia kahes mehhanism CHF-ga patsientidel selgitab, miks RAS liigse aktiivsuse pärssimine AKE inhibiitoritega ei põhjusta plasma aldosterooni kontsentratsiooni normaliseerumist. Hüperaldosteroonemia ebasoovitavate toimete leevendamiseks on vajalik spetsiifiliste aldosterooni antagonistide kasutamine, millest kõige kuulsam on spironolaktoon.

Spironolaktoon on aldosterooni (mineralokortikoid) retseptorite spetsiifiline blokaator, mis lisaks neerutuubule ja neerupealistele on leitud südame ja arterite seest. Spironolaktoon võib samuti pärssida aldosterooni süntetaasi aktiivsust ja vähendada aldosterooni sünteesi. Lisaks inhibeerib see 5alpha-reduktaasi aktiivsust. Selle tulemusena väheneb aldosterooni alfa-isomeeri moodustumine, millel on suurem bee-isomeeri mineraalkoortikoidne aktiivsus.

Hiljuti oli eksperimendis näidatud, et spironolaktoon takistab aldosterooni poolt põhjustatud kardiovaskulaarse süsteemi ümberkujundamist. Aldosterooni ja spironolaktooni ühisel määramisel ei tekkinud vasaku vatsakese hüpertroofia ega müokardiofibroos [2-4].

Võttes arvesse spironolaktooni antagonismi seoses aldosterooni kahjulike mõjudega CHF-ga patsientidel, viidi läbi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring RALES-i surmajuhtumiga.

Selle uuringu eesmärk oli hinnata spironolaktooni väikeste annuste mõju suremusele kroonilise südamepuudulikkusega III-IV kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ja alla 35% vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni, kes said standardset teraapiat, sealhulgas AKE inhibiitorid, tsüklilised diureetikumid ja südameglükosiidid. Pärast randomiseerimist said 822 patsienti lisaks spironolaktooni (25 mg päevas) ja 841 patsienti platseebot.

1998. aasta augustis alustati enneaegselt RALES-i surmajuhtumite uuringut pärast seda, kui speronolaktooniga ravitud patsientide rühmas oli võrreldes kontrollgrupiga märkimisväärselt madalam suremus. Spironolaktooniga ravitud patsientide rühma suremus oli kõigil põhjustel 27% madalam platseebot saanud patsientidest (95% usaldusvahemik 14 kuni 37%, p = 0,0001). Südamehaigustest põhjustatud suremus vähenes 31%, hospitaliseerimiste koguarv - ligikaudu 17% ja CHF dekompensatsiooni tõttu haiglaravi - umbes 36%. 24-tunnise EKG jälgimisega vähenes surmade arv ja hospitaliseerimised koos spironolaktooni lisamisega ligikaudu 22% (p 90 löögi minutis) ja ebastabiilse ventrikulaarse tahhükardia episoodid.

Seega ei tohiks amiodarooni kasutada ägeda surma vältimiseks sümptomaatilise ja oligosümptomaatilise südame rütmihäirete ravis vasakule ventrikulaarsele süstoolsele düsfunktsioonile patsientidel [6].

Multikeskne platseebo-kontrollitud DIAMONDi uuring vasaku vatsakese postinfarktsioonse süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel vähendas dofetiidi sisaldust ebausaldusväärselt kõigi põhjustega seotud suremust ja südamehaigusi keskmiselt 6% ja 7%. Samas vähendas dofetiliid patsiendi hospitaliseerimise vajadust seoses südamepuudulikkusega, mis on seletatav ravimi võimega vältida kodade virvendusarütmia paroksüsiside arengut [10].

Seetõttu võib vasaku vatsakese ja ventrikulaarsete rütmihäirete järgselt infarkti süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel koos beeta-adrenergiliste blokaatoritega kasutada amiodarooni ja dofetiidi.

AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid

AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on uus ravimite rühm, mille kasutamist loetakse CHF-i raviks lootustandvaks.

AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on olulised eelised AKE inhibiitorite suhtes: (1) need on efektiivsemad kui AKE inhibiitorid, pärsivad PAC aktiivsust, kuna nad toimivad madalamal tasemel - rakuliste retseptorite tasemel; (2) nende toime on selektiivsem, kuna nad pärsivad ainult ASD aktiivsust, kuid ei mõjuta kallikreiin-kiniini ega muid neurohumoraalseid süsteeme, mis mängivad rolli CHF patogeneesis; ja (3) AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on palju paremini talutavad kui AKE inhibiitorid [11-12].

Seega võimaldavad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid efektiivsemat, selektiivsemat (valikulisemat) ja spetsiifilisemat lähenemisviisi ülemäärase PAC aktiivsuse inhibeerimisele võrreldes AKE inhibiitoritega ja lisaks eristuvad nad suurepärase talutavuse poolest.

Esimese blokeerija AT1 angiotensiini retseptori tõhus suukaudsel manustamisel on losartaan (Cozaar), mis oli sünteesitud 1988 aastate keskel 90-ndate lõppenud kliiniliste katsete muud blokaatorid AT1 angiotensiini retseptori, näiteks kakvalzargan, zolarzartan irbesartaani kandesartaan, losartaan, tasosartaan, telmisartaan ja eprozartan.

Kaks pikaajalist randomiseeritud uuringut on uurinud pikaajalise AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite efektiivsust ja ohutust CHF-ga patsientidel.

Mitmekeskuselises uuringus ELITE patsientide suremuse CHF II-IV FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähem kui 40%, losartaanirühmas oli umbes kaks korda madalam (keskmiselt 46%) kui ravitud rühmas ACE inhibiitor kaptopriilil. Sosirütmi tõttu põhjustatud surmajuhtumite ja / või hospitaliseerimiste arv on losartaaniravi mõjul oluliselt vähenenud, keskmiselt 32% [13].

ELITE-uuringu käigus saadud andmed võivad olla kaudsed tõendid losartaani kõrge efektiivsuse, ohutuse ja suurepärase talutavuse kohta vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud CHF-ga patsientidel. Kuid nende uuringute tulemused ei võimalda meil soovitada AKE inhibiitorite asemel kolesterooli raviks üldist AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite laialdast kasutamist. Fakt on see, et randomiseeritud kontrollitud uuringus RESOLVD ei olnud vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel võimalik tuvastada teise AT1-angiotensiini retseptori blokaatori (kandesartaan) eeliseid AKE inhibiitori enalapriiliga patsientidel. RESOLVD lõpetati ennetähtaegselt pärast seda, kui suuremate suremuste esinemissagedus oli patsientidel, kes said kandesartaani (6,1%) ja kandesartaani ja enalapriili kombinatsiooni (8,7%) võrreldes patsientidega, kes said enalapriili (3,7% ) [14]. ELITE-II uuringu tulemused ei olnud nii julgustavad, kui võrrelda pikaajalise ravi mõju losartaani ja kaptopriiliga CHF-iga patsientide ellujäämise suhtes. ELITE-II uuringus (vastupidi ELITE-I uuringule) oli losartaaniga ravitud patsientide grupis CHF dekompensatsiooni põhjustatud surmajuhtumite ja hospitaliseerimiste koguarv vähem kui kaptopriili rühmas (6%, p = 0, 21)

Seega ei ole praegu CHF-ga patsientidel vaieldamatuid tõendeid AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kasulikkuse kohta suremusele ja / või vajadusele hospitaliseerida (võrreldes AKE inhibiitoritega). Seepärast soovitatakse ATF-angiotensiini retseptori blokaatorit CHF-i raviks vaid neil juhtudel, kui AKE inhibiitoreid ei saa kasutada angioödeemi või agonistliku köha tekke tõttu.

Kaltsiumi antagonistid

Kaltsiumiantagonistid, mis on potentsiaalsed arteriaalsed vasodilataatorid, võivad olla kasulikud CHF-ga patsientidel, kes vähendavad vasaku vatsakese järelkoormust. Kahjuks on kõigil kaltsiumi antagonistidel negatiivne inotroopne toime, mis on kõige enam väljendunud kardiolektiivsete ravimite nagu verapamiil ja dilgiazem. Sel põhjusel ei sobi verapamiil ja dilgiazem vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni patsientide pikaajaliseks raviks.

Teoreetiliselt on CHF kõige ohutum vasoselektiivne L-tüüpi kaltsiumi antagonist dihüdropüridiini derivaatide rühmal, samuti T-tüüpi kaltsiumi antagonisti mibefradiil. Loodus, et nifedipiin oleks CHF-i ravimisel kasulik, ei oleks tõeks. Nifedipiini lisamine standardsele CHF-ravile suurendas dekompensatsiooni tõenäosust. Paljutõotav oli CHF dihüdropüridiini kaltsiumi antagonistidega patsientide ravis kasutatav ravim, millel oli kõrgem vazoselektivnost kui nifedipiin, amlodipiin ja felodipiin, samuti mibefradiil.

Amlodipiini efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringus PRAISE, milles osales 1153 CHF III-IV FC-ga patsienti ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon vähem kui 30% [15]. Amlodipiini saanud patsientide rühmas ei olnud kogu suremus märkimisväärselt madalam (keskmiselt 16%) kui kontrollgrupis. Amlodipiini efektiivsuse analüüsimisel, sõltuvalt CHF-i etioloogiast, laienenud kardiomüopaatia korral vähendab amlodipiini suremus keskmiselt 46% (usaldusvahemik 95% 21 kuni 63%, p

Angiotensiini retseptori blokaatorid (AT1 retseptori blokaatorid)

Angiotensiini retseptori blokaatorid (AT1 retseptori blokaatorid)

Kuidas AT blokaatorid töötavad?1-retseptorid?

Toime mehhanismi kohaselt on angiotensiini retseptori blokaatorid väga sarnased AKE inhibiitoritega. Nad takistavad ainete moodustumist, mis põhjustavad veresoonte kitsendamist, ja ained laienevad. Selle tulemusena väheneb vererõhk.

Mis on AT blokaatorid?1-retseptorid?

AT blokaatorid1-retseptorid - kõige noorem ravimite rühm, kuigi seda kasutatakse umbes 20 aastat. Praegu on selle rühma seas 7 esindajat arsti arsenalis. Selle grupi esimene esindaja oli kõige levinum - losartaan (Kozaar, Lozap, Lorista). Kõiki ravimeid, välja arvatud losartaan, võib võtta 1 korda päevas, tavaliselt võetakse losartaani kaks korda päevas. Ainuke AT blokaatorite puudus1-retseptoreid võib seostada nende suurte kuludega.

Losartaan (Kozaar) - võtke 1-2 korda päevas

Valsartaan (Diovan, Walz, Valsacor) - võtke 1 kord päevas

Irbesartaan (aprovel) - võtke 1 kord päevas

Candesartan (atacand) - võta 1 kord päevas

Telmisartaan (Mikardis) - võtke 1 kord päevas

Eprosartaan (tevet) - võtke 1 kord päevas

Olmesartaan (cardosal) - võtke 1 kord päevas

Mis on AT-blokaatorite head omadused?1-retseptorid?

AT blokaatorid1-retseptoritel on AKE inhibiitorite eelised ja neil on palju vähem tõenäoliselt kõrvaltoimeid.

Angiotensiini retseptori blokaatorid on suhteliselt uued ravimite rühmad, kuid viimase 10 aasta jooksul on saadud häid tõendeid kardiovaskulaarsete komplikatsioonide, sealhulgas diabeedi ja südamepuudulikkusega patsientide riski vähendamiseks.

Millal arst määrab AT blokaatorid?1-retseptorid?

AT blokaatorid1-retseptoreid kasutatakse samadel juhtudel kui AKE inhibiitoreid. Angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutatakse sagedamini, kui AKE inhibiitorid annavad piisava toime, kuid põhjustavad selgeid kõrvaltoimeid (eriti köha).

Kui AT blokaatoreid ei ole võimalik määrata1-retseptorid?

AT blokaatorid1-retseptorid ei saa rasedaks võtta. Neid ei tohiks võtta koos suurenenud kaaliumisisaldusega veres (hüperkaleemia), neerude arterite kitsenemisel (stenoos).

Kindlasti öelge oma arstile:

• Kas te olete võtnud AT blokaatorid?1- enne retseptoreid, AKE inhibiitoreid, kuidas neile reageerisite, köha kõhkles, häirib teid?

• Kas olete tuvastanud muutusi neerudes või maksas?

• Kas olete rase või soovite lapsele lähitulevikus, millist rasestumisvastast vahendit te kasutate?

Kuidas kasutada AT blokaatoreid1-retseptorid?

Selle rühma ettevalmistused võetakse korraga päevas samal ajal. Tuleb meeles pidada, et efekt (s.t püsiv vererõhu langus) ei esine kohe, vaid alles pärast 2... 4 nädala pikkust püsivat ravi.

Millised kõrvaltoimed on AT-blokaatorite kasutamisel võimalikud?1-retseptorid?

Selle rühma narkootikumid on tavaliselt hästi talutavad. Enamikul patsientidest ei täheldatud AT blokaatorite kasutamisel kõrvaltoimeid.1-retseptorid. Mõnel juhul võib tekkida pearinglus, urtikaaria, sügelus.

Farmakoloogiline rühm - angiotensiin II retseptori antagonistid (AT1-alamtüüp)

Alamrühma ettevalmistused on välistatud. Luba

Kirjeldus

Angiotensiin II retseptori antagonistid või AT blokaatorid1-retseptorid - üks uutest antihüpertensiivsete ravimite rühmadest. See ühendab ravimeid, mis moduleerivad reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimet angiotensiini retseptoritega toimimise kaudu.

RAASil on oluline roll vererõhu reguleerimisel, arteriaalse hüpertensiooni patogeensuse ja kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) ning paljude muude haiguste puhul. Angiotensiinid (angioossest veresoonest ja tensio - stressist) - peptiidid, mis organismis moodustuvad angiotensiinogeenist, mis on glükoproteiin (alfa2-glübuliin), mis on sünteesitud maksas. Toimel reniini (toodetava ensüümi neerus jukstaglomerulaaraparaadi) polüpeptiidi angiotensinogeenid ilma vasopressiivsete aktiivsuse hüdrolüüsib moodustamaks angiotensiin I - bioloogiliselt inaktiivne dekapeptiidis, kergesti läbib veelgi muutusi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel, mis moodustub kopsudest, konverteeritakse angiotensiin I oktapeptiidiks - angiotensiin II, mis on väga aktiivne endogeenne pressühend.

Angiotensiin II on RAAS peamine efektorpeptiid. Sellel on tugev vasokonstriktsiooniefekt, suurendab ümmargune rusikas, põhjustab vererõhu kiiret tõusu. Lisaks stimuleerib see aldosterooni sekretsiooni ja suurtes kontsentratsioonides suurendab antidiureetilise hormooni sekretsiooni (naatriumi ja vee reabsorptsiooni suurenemine, hüpervoleemia) ja põhjustab sümpaatilise aktivatsiooni. Kõik need mõjud aitavad kaasa hüpertensiooni arengule.

Angiotensiin II metaboliseerub kiiresti (poolväärtusaeg 12 min) koos aminopeptidaasi A osalemisega angiotensiin III moodustumisel ja veelgi aminopeptidaasi N-angiotensiin IV mõjul, millel on bioloogiline aktiivsus. Angiotensiin III stimuleerib aldosterooni tootmist neerupealiste kaudu, millel on positiivne inotroopne aktiivsus. Arvatakse, et angiotensiin IV osaleb hemostaasi reguleerimises.

On teada, et lisaks RAAS-i süsteemsele verevoolule, mille aktiveerimine viib lühiajalisteks toiminguteks (sealhulgas vasokonstriktsioon, suurenenud vererõhk, aldosterooni sekretsioon), on erinevates elundites ja kudedes paikne (koe) RAAS, sealhulgas südames, neerudes, ajus, veresoontes. Suurenenud aktiivsusega koe RAAS viib pikaajalisi mõjusid angiotensiin II, mis näitavad struktuursed ja funktsionaalsed muutused sihtorganitesse ja viia arengut patoloogiliste protsesside nagu südamelihase hüpertroofia, miofibroz, aterosklerootiliste kahjustuste aju, neerupuudulikkus ja teised.

Praeguseks on näidatud, et inimestel on lisaks angiotensiin I konverteerimisele ACE-sõltuvale rajale angiotensiin II-le alternatiivsed viisid - chymase, G-katepsiin, toniin ja muud seriinproteaasid. Kümaasi ja kümotrüpsiinisarnast proteaasid on glükoproteiinid molekulmassiga umbes 30000. kümaasiga on kõrge spetsiifilisusega angiotensiin I. erinevates organites ja kudedes ülekaalus või ACE sõltuvate või alternatiivseid viise angiotensiin II. Seega südame seriinproteaas, selle DNA ja mRNA detekteeriti inimese müokardi koes. Samal ajal on selle ensüümi suurim kogus jäänud vasaku vatsakese müokardile, kus kinaasirada moodustab üle 80%. Angiotensiin II kimäärne sõltuv moodustumine on müokardi interstitsiumi, adventise ja vaskulaarses keskkonnas, kuid plasmast sõltuv on ACE-sõltuv.

Angiotensiin II võib moodustuda ka otseselt angiotensiinogeenist koe plasminogeeni aktivaatori poolt katalüüsitavate reaktsioonide kaudu, tooniin, katepsiin G jne.

Arvatakse, et angiotensiin II moodustumise alternatiivsete teede aktiveerimine mängib olulist rolli kardiovaskulaarse remodelleerimise protsessides.

Angiotensiin II füsioloogilised toimed, nagu teised bioloogiliselt aktiivsed angiotensiinid, realiseeritakse rakulisel tasemel spetsiifiliste angiotensiini retseptorite kaudu.

Praeguseks on kindlaks tehtud mitmete angiotensiini retseptorite alatüüpide olemasolu: АТ1, AT2, AT3 ja AT4 ja teised

Inimestel on identifitseeritud ja kõige põhjalikumalt uuritud membraaniga seotud, G-valguga seotud angiotensiin II retseptoreid, mis on seotud G-valguga, kaks alatüüpi: AT-alamtüübid.1 ja AT2.

AT1-retseptorid paiknevad mitmesugustes organites ja kudedes, peamiselt veresoonte, südame, maksa, neerupealiste koorega, neerude, kopsude silelihastel, ajus mõnedel aladel.

Enamik angiotensiin II füsioloogilisi toimeid, sealhulgas kõrvaltoimeid, on vahendatud AT-i poolt1-retseptorid:

- arteriaalne vasokonstriktsioon, kaasa arvatud neerude glomerulaarsete arterioolide vasokonstriktsioon (eriti need, mis väljuvad), hüperurve suurenemine neeru- glomerulites,

- suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutorudes,

- Aldosterooni sekretsioon neerupealiste koorega,

- vasopressiini sekretsioon, endoteliin-1,

- norepinefriini suurem vabanemine sümpaatilistest närvilõpmetest, sümpaatilise neerupealise süsteemi aktiveerumine,

- veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, intima-hüperplaasia, kardiomüotsüütide hüpertroofia, veresoonte ja südame remodelleerumise protsesside stimulatsioon.

Hüpertensioon RAAS ülemäärase aktiveerimise taustal vahendab AT-i1-retseptorid mõjutavad angiotensiin II toimet otseselt või kaudselt vererõhu suurenemisele. Lisaks sellele on nende retseptorite stimuleerimisega kaasas angiotensiin II kahjustav toime südame-veresoonkonna süsteemile, sealhulgas müokardi hüpertroofia, arteriaalse seina paksenemine jne.

Antikehade poolt vahendatud angiotensiin II toimed2-retseptorid on leitud alles viimastel aastatel.

Suur arv AT-d2-retseptorid, mis on leitud loote kudedes (ka ajus). Postnataalses perioodis on AT-i summa2-retseptorid inimese kudedes on vähenenud. Eksperimentaalsed uuringud, eriti hiirte puhul, milles AT-i kodeeriv geen katkestati2-retseptorid viitavad nende osalusele kasvu ja küpsemise protsessides, kaasa arvatud rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine, embrüoskudede areng ja uurimusliku käitumise kujunemine.

AT2-retseptorid on leitud südames, veresoontes, neerupealised, neerud, mõned aju piirkonnad, reproduktiivorganid, sealhulgas emakas, atrezirovanny munasarjade folliikulid, samuti nahahaavade puhul. On näidatud, et AT arv2-retseptorid võivad suureneda koekahjustusega (sealhulgas veresooned), müokardiinfarkt, südamepuudulikkus. Arvatakse, et need retseptorid võivad olla kaasatud koe regenereerimise ja programmeeritud rakusurma protsessidesse (apoptoos).

Hiljutised uuringud on näidanud, et angiotensiin II kardiovaskulaarsed toimed, mida vahendab AT2-retseptorid, vastupidine mõju, mis on põhjustatud ergastusest1-retseptorid ja on suhteliselt kerged. AT stimulatsioon2-retseptoritega kaasneb vasodilatatsioon, rakkude kasvu inhibeerimine, kaasa arvatud rakkude proliferatsiooni pärssimine (veresoonte seinte endoteeli- ja silelihasrakud, fibroblastid jne), kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine.

Teise tüübi angiotensiin II retseptorite füsioloogiline roll (AT2) inimestel ja nende suhe kardiovaskulaarse homeostaasiga ei ole praegu täielikult teada.

Sünteesiti väga selektiivsed AT antagonistid2-retseptorid (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), mida kasutatakse RAAS eksperimentaaluuringutes.

Teised angiotensiini retseptorid ja nende roll inimestel ja loomadel on halvasti arusaadavad.

AT alamtüübid eraldati roti mesangium rakukultuurist.1-retseptorid - AT1a ja AT1b, erinevad afiinsused angiotensiin II peptiidi agonistidega (neid alatüüpe ei leitud inimestel). AT isoleeriti roti platsentast.1 s-retseptori alamtüüp, mille füsioloogiline roll pole veel selge.

AT3-Neuronite membraanidel on leitud angiotensiin II afiinsuse retseptorid, nende funktsioon ei ole teada. AT4-endoteelirakkudes leitud retseptorid. Neid retseptoreid interakteerudes stimuleerib angiotensiin IV vabanemist plasminogeeni aktivaatori tüübi 1 inhibiitori endoteelist. AT4-retseptorid on leitud ka neuronite membraanidel, sh. hüpotalamuses, arvatavasti ajus, vahendavad nad kognitiivseid funktsioone. Tropic to AT4-Lisaks angiotensiin IV-le on lisaks angiotensiin III retseptoritele.

Pikaajalised uuringud RAAS ei näidanud ainult tähtis see süsteem regulatsioonis homöostaasi arengus südame-veresoonkonna haiguste, mõju funktsioon sihtorganitesse, mille hulgas kõige olulisem on süda, veresooned, neerud ja aju, vaid ka viis ravimite väljatöötamine, sihikindlalt RAAS-i üksikutele lingutele.

Angiotensiini retseptorite blokeerimisega toimivate ravimite loomise teaduslikuks aluseks oli angiotensiin II inhibiitorite uuring. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et angiotensiin II antagonistid, mis on võimelised blokeerima tootmise või tegevust ning vähendada seeläbi RAAS aktiivsuse inhibiitorid angiotensinogeenid sünteesi inhibiitorid, reniini inhibiitorid või ACE aktiivsusega antikehi, angiotensiini retseptori antagonistid, kaasa arvatud sünteetilised mittepeptiidsed ühendit, spetsiifilised blokeerivad antikehad1-retseptorid jne

Angiotensiin II retseptorite esimene blokaator, mis viidi terapeutilisse praktikasse 1971. aastal, oli saralasiin, peptiidühend, mis sarnaneb struktuurile angiotensiin II-ga. Saralasiin blokeeris angiotensiin II surveseadme toimet ja vähendas perifeersete veresoonte toonust, vähendas plasma aldosterooni, alandas vererõhku. Kuid keskpaigas 70s. kogemus saralasiiniga näitas, et sellel on osalise agonisti omadused ja mõnedel juhtudel annab see halvasti prognoositavat toimet (liigse hüpotensiooni või hüpertensiooni kujul). Samal ajal ilmnes hea hüpotensiivne toime tingimustes, mis olid seotud reniini kõrge tasemega, samal ajal kui madal angiotensiin II tase või kiire süstimine, suurenes vererõhk. Agonistlike omaduste olemasolu tõttu, samuti sünteesi keerukuse ja parenteraalse manustamise vajaduse tõttu ei ole saralasiin laialdaselt praktilist kasutamist.

1990. aastate alguses sünteesiti esimene mittepeptiidne selektiivne AT antagonist.1-retseptor, mis on efektiivne suukaudselt manustamisel - losartaan, mis on praktiliselt kasutatav antihüpertensiivse ravimina.

Praegu kasutatakse mitmesuguseid sünteetilisi mittepeptiidivastaseid antikehi või läbivad kliinilised uuringud maailma meditsiinipraktikas.1-blokaatorid - valsartaani irbesartaani kandesartaan, losartaan, telmisartaan eprosartaanist olmesartaanmedoksomiili azilsartana medoksomiil, zolarsartan, tasosartaan (zolarsartan tasosartaan ja ei ole veel registreeritud Venemaa).

Angiotensiin II retseptori antagonistidega on mitu liigitust: keemilise struktuuri, farmakokineetiliste omaduste, retseptori sidumise mehhanismi jne.

Vastavalt non-peptiid blokaatorite AT keemilisele struktuurile1-retseptoreid saab jagada kolmeks põhirühmaks:

- bifenüültetrasooli derivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan, valsartaan, tososartaan;

- bifenüülnetrasoolovõi ühendid - telmisartaan;

- Mitte bifenüülnitrazooli ühendid - eprosartaan.

Farmakoloogilise aktiivsuse olemasolu kohaselt AT blokaatorid1-retseptorid on jagatud aktiivseteks doseerimisvormideks ja eelravimiteks. Seega on valsartaan, irbesartaan, telmisartaan, eprosartaan ise farmakoloogiline aktiivsus, kandesartaantsileksetiil muutub aktiivseks ainult pärast metaboolseid muutusi maksas.

Lisaks AT1-blokaatorid erinevad sõltuvalt aktiivsete metaboliitide olemasolust või puudumisest. Losartaan ja tososartaan on saadaval aktiivsete metaboliitidega. Näiteks on losartaani aktiivsel metaboliidil EXP-3174 tugevam ja pikemaajaline toime kui losartaanil (farmakoloogilise toime tõttu EXP-3174 ületab losartaani 10... 40 korda).

Vastavalt retseptori sidumismehhanismile on AT blokaatorid1-retseptorid (ja ka nende aktiivsed metaboliidid) jaotatakse konkureerivateks ja mittekonkureerivateks angiotensiin II antagonistideks. Niisiis, losartaan ja eprosartaan on AT-ga pöördumatult seotud.1-retseptoritega ja on antagonistid konkurendi (st teatud tingimustel näiteks kui tase angiotensnniks vähenemisest tingitud salakoopiasaajate võivad paigalt nihkuda seondumiskohtadest), arvestades valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan ja aktiivne metaboliit losartaan EXP -3174 toimivad mittekonkureerivate antagonistidena ja seonduvad retseptoritega pöördumatult.

Selle ravigrupi farmakoloogiline toime on tingitud angiotensiin II kardiovaskulaarse toime kõrvaldamisest, sh. vazopressorny.

Usutakse, et angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet ja teisi farmakoloogilisi toimeid on realiseeritud mitmel viisil (üks otsene ja mitu vahendatud).

Narkootikumide peamine toimemehhanism selles rühmas on seotud AT blokaadiga1-retseptorid. Kõik need on AT-d väga selektiivsed antagonistid1-retseptorid. On näidatud, et nende afiinsus AT1- ületab AT-i2-retseptorite tuhandeid kordi :. losartaani ja eprosartaanist üle tuhande korra, telmisartaan - rohkem kui kolm tuhat, irbesartaani - 8500, aktiivse metaboliidi EXP-3174 losartaani ja kandesartaan - 10 tuhat olmesartaaniks - 12,... 5000, valssartaan - 20 tuhat korda.

AT blokaad1-retseptorid häirivad nende retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toime arengut, mis takistab angiotensiin II kahjulikku toimet veresoonte toonile ja sellega kaasneb kõrgenenud vererõhu langus. Nende ravimite pikaajaline kasutamine põhjustab angiotensiin II proliferatiivsete toimete nõrgenemist veresoonte silelihasrakkude, mesangiaalsete rakkude, fibroblastide, kardiomüotsüütide hüpertroofia vähenemise jne suhtes.

On teada, et AT1-Neerude juxtaglomerulaarse aparatuuri retseptorid on seotud reniini vabanemise reguleerimisega (vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele). AT blokaad1-retseptorid põhjustavad reniini aktiivsuse kompenseerivat suurenemist, angiotensiin I, angiotensiin II ja teiste ravimite suuremat tootmist.

Angiotensiin II suure sisalduse korral AT-blokaadi taustal1-retseptorid avaldavad selle peptiidi kaitsvaid omadusi, mis realiseeruvad läbi AT stimulatsiooni2-retseptorid ja väljendatud vazodilatatsii, aeglustades proliferatiivseid protsesse jne

Lisaks sellele moodustatakse angiotensiin-I (I) ja II taseme kõrgenenud taseme taustal angiotensiin (1-7). Angiotensiin (1-7) on moodustatud angiotensiin I toimel neutraalse endopeptidaasi ja angiotensiin II toimel prolilovoy endopeptidaasi ja on üheks efektori peptiidi RAAS on veresooni laiendav ja natriureetiliseks mõjusid. Angiotensiin- (1-7) toime on vahendatud niinimetatud, veel määratlemata AT-gax retseptorid.

Hiljutised uuringud endoteeli düsfunktsiooniga kõrgvererõhutõve soovitada, et kardiovaskulaarset toimet ARBde võib olla seotud ka moduleerimine endoteeli ja mõju tootmist lämmastikoksiidi (NO). Saadud eksperimentaalsed andmed ja üksikute kliiniliste uuringute tulemused on üsna vastuolulised. Võib-olla AT-i blokaadi taustal1-retseptorid suurendab endoteelist sõltuvat sünteesi ja lämmastikoksiidi eraldumist, mis soodustab vasodilatatsiooni, vähendab trombotsüütide agregatsiooni ja vähendab rakkude proliferatsiooni.

Seega AT eriline blokaad1-retseptor võimaldab teil avaldada tugevat antihüpertensiivset ja organoprotektiivset toimet. AT-i blokaadi vastu1-retseptorid inhibeerivad angiotensiin II (ja angiotensiin III afiinsust angiotensiin II retseptoritele) kahjulike toimemehhanismide suhtes kardiovaskulaarsüsteemis ja eeldatavasti ilmneb selle kaitsva toime ilmutamine (stimuleerides AT2-retseptorid), samuti arendab angiotensiin- (1-7) toime AT stimuleerimisegax-retseptorid. Kõik need mõjud aitavad kaasa angiotensiin II proliferatiivse toime vasodilatatsioonile ja nõrgenemisele veresoonte ja südame rakkude suhtes.

AT antagonistid1-retseptorid võivad tungida läbi vere-aju barjääri ja pärssida vahendajate protsesside aktiivsust sümpateetilises närvisüsteemis. Presünaptilise AT blokeerimine1-Kesknärvisüsteemi sümpaatiliste neuronite retseptorid inhibeerivad norepinefriini vabanemist ja vähendavad veresoonte silelihaste adrenergiliste retseptorite stimuleerimist, mis põhjustab vasodilatatsiooni. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et vasodilatumava toime täiendav mehhanism on eprosartaanile iseloomulikum. Andmed losartaani, irbesartaani, valsartaani ja teiste mõju kohta sümpaatilisele närvisüsteemile (mis ilmnesid terapeutiliste ravimite manustamisel suuremate annustega) on väga vastuolulised.

Kõik AT retseptori blokaatorid1 toimib järk-järgult, antihüpertensiivne toime areneb sujuvalt, mõne tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist ja kestab kuni 24 tundi. Regulaarsel kasutamisel saavutatakse tavaliselt terapeutilist toimet 2... 4 nädala jooksul (kuni 6 nädalat).

Narkootikumide rühma ravimite farmakokineetika omadused muudavad need patsientidele mugavaks. Neid ravimeid võib võtta sõltumata söögist. Ühekordne annus on piisav, et tagada antihüpertensiivne toime päeva jooksul. Need on sama tõhusad erineva soo ja vanusega patsientidel, sealhulgas üle 65-aastastel patsientidel.

Kliinilised uuringud näitavad, et kõigil angiotensiini retseptori blokaatoritel on kõrge antihüpertensiivne ja tugev organoprotektiivne toime, hea talutavus. See võimaldab nende kasutamist koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega kardiovaskulaarse patoloogiaga patsientide raviks.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise põhinäitaja on erineva raskusega arteriaalse hüpertensiooni ravi. Võimalik on monoteraapia (kerge arteriaalne hüpertensioon) või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (mõõduka kuni raskega).

Praegu WHO / MOG (Rahvusvaheline Hüpertensiooni Ühing) soovituste kohaselt eelistatakse kombinatsioonravi. Angiotensiin II retseptori antagonistide kõige ratsionaalsemaks on nende kombinatsioon tiasiid-diureetikumidega. Diureetikumi lisamine väikestes annustes (näiteks 12,5 mg hüdroklorotiasiidi) parandab ravi efektiivsust, mida kinnitavad randomiseeritud mitmekeskuselised uuringud. Loodud preparaadid, mis sisaldavad kombinatsiooni - Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiidi), Ko Diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiidi) Koaprovel (irbesartaani + hüdroklorotiasiidi), Atacand Pius (Candesartan + hüdroklorotiasiidi) Mikardis Pius (telmisartaani + hüdroklorotiasiidi) jne.

Paljudes mitmiktsentrilistes uuringutes (ELITE, ELITE II, Val-HeFT jt) on näidatud teatud AT antagonistide kasutamise efektiivsust.1-CHF retseptorid. Nende uuringute tulemused on mitmetähenduslikud, kuid üldiselt näitavad nad suuremat efektiivsust ja paremat taluvust (võrreldes AKE inhibiitoritega).

Katse- ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et AT retseptori blokaatorid1-Alamtüübid ei tõkesta mitte ainult kardiovaskulaarse remodelleerimise protsesse, vaid põhjustavad ka vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) vastupidist arengut. Eelkõige on näidatud, et losartaaniga pikaajalise ravi korral ilmnes patsientidel kalduvus süstooli ja diastooliga vasaku vatsakese suuruse vähenemisele, müokardi kontraktiilsuse suurenemine. HLVH regressiooni täheldati pikaajalisel valsartaani ja eprosartaani kasutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Mõned AT alamtüüpi retseptori blokaatorid1 Leiti neerufunktsiooni parandamise võime, sh diabeetilise nefropaatia ja keskmise hemodünaamika näitajatega CHF-is. Siiani on kliinilised tähelepanekud nende ainete mõju kohta sihtorganitele, kuid selle valdkonna teadusuuringud jätkuvad aktiivselt.

Vastunäidustused angiotensiini blokaatorite kasutamisele AT1-retseptorid on individuaalne ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Loomkatsetes saadud andmed näitavad, et toimeained, millel on RAAS otsene toime, võivad põhjustada loote kahjustamist, loote ja vastsündinu surma. Eriti ohtlik on raseduse II ja III trimestri mõju lootele, sest hüpotensiooni, kolju hüpoplaasia, anuuria, neerupuudulikkuse ja surma korral lootele. AT-blokaatorite võtmisel otseselt näidatakse selliste defektide tekkimist1-retseptorid puuduvad, selle rühma vahendeid ei tohiks raseduse ajal kasutada ning kui rasedus ravi ajal avastatakse, tuleb need lõpetada.

AT-blokaatoreid ei ole teada1-retseptorid sisenevad naiste rinnapiima. Loomkatsetes aga leiti, et nad tungivad lakteerivate rottide piimale (rottide piim sisaldab olulisi kontsentratsioone mitte ainult ainetest, vaid ka nende aktiivseid metaboliite). Seoses sellega on AT blokaatorid1-imetavatele naistele retseptoreid ei kasutata ja ema imetamise ajal peatub vajadusel imetamine.

Nende ravimite kasutamine pediaatrilises praktikas tuleks hoiduda, kuna laste kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

AT-antagonistidega raviks1 Angiotensiini retseptoritel on mitmeid piiranguid. Tuleb olla ettevaatlik patsientide piiratud BCC ja / või hüponatreemia (ravi diureetikumide, kaaliumi liik kulgeb dieediga, kõhulahtisus, oksendamine), samuti hemodialüüsipatsiendid, nagu sümptomaatilise hüpotensiooni võimalik areng. Riskide ja kasu suhte hindamine on vajalik ühekordse neeruarteri kahepoolse neeruarteri stenoosi või neeruarteri stenoosiga patsientidel, kellel on renovaskulaarne hüpertensioon, kuna RAASi liigne pärssimine sellistel juhtudel suurendab tõsise hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski. Ettevaatlikult tuleb kasutada aordi- või mitraalklapi stenoosi, obstruktiivset hüpertroofilist kardiomüopaatiat. Neerufunktsiooni kahjustuse taustal on vajalik jälgida kaaliumi ja seerumi kreatiniinisisaldust. Pole soovitatav esmase hüperaldosteronismiga patsientidele, sest sel juhul on RAASi pärssivad ravimid ebaefektiivsed. Raske maksahaigusega (nt tsirroos) patsientidel ei ole piisavalt andmeid.

Angiotensiin II retseptori antagonistide võtmise kõrvaltoimed, mis on siiani teatatud, on tavaliselt halvasti väljendunud, mööduvad ja harva põhjendavad ravi. Kõrvaltoimete kumulatiivne esinemissagedus on platseeboga võrreldav, nagu kinnitasid platseebo-kontrollitud uuringute tulemused. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, peapööritus, nõrkus ja teised. Angiotensiini retseptori antagonistid ei ole otsest mõju ainevahetusele bradükiniini substants P ja teiste peptiidide seetõttu ei põhjusta kuiv köha, sageli esinev ravi ajal AKE inhibiitoreid.

Selle rühma ravimite kasutamisel ei ole esimese annuse, mis esineb AKE inhibiitorite kasutamisel, mõju esimese astme hüpotensioonile ja äkiline tühjendamine ei ole seotud rikossete hüpertensiooniga.

Mitmekeskuseliste platseebo-kontrollitud uuringute tulemused näitavad AT-i antagonistide suuremat efektiivsust ja head talutavust.1-angiotensiin II retseptorid. Kuigi nende kasutamist piiratakse andmete puudumisega taotluse pikaajalise mõju kohta. Vastavalt WHO / MOG ekspertide andmetele on nende kasutamine arteriaalse hüpertensiooniga raviks soovitatav AKE inhibiitorite talumatuse korral, eriti juhul, kui AKE inhibiitorite poolt põhjustatud köha on varem esinenud.

Praegu on käimas arvukalt kliinilisi uuringuid, sealhulgas ja multitsentrilisest pühendatud uurida efektiivsust ja ohutust angiotensiin II retseptori antagoniste, nende mõju suremusele, kestus ja elukvaliteedi patsientidel ja võrreldi antihüpertensiivse et al., kõrgvererõhutõve, südame paispuudulikkus, ateroskleroos ja teised.

Täiendav Artikleid Kilpnäärme

Lümfoidkoe kogunemine meditsiinis asuvas kurgus peetakse näärmeteks. Ärge alahinnata nende tähtsust inimeste tervisele. Lõppude lõpuks on nad kaitsev barjäär patogeensete nakkuste sisenemiseks suu ja nina kaudu.

Varem või hiljem peavad kõik inimesed näitama kilpnäärmehormoone. Sõltuvalt sellest, kui hästi patsient on ette valmistatud vereproovide võtmiseks teatud kontrollväärtuste kontrollimiseks, avastatakse normaalse kilpnäärme hormooni (T4 vaba või TSH) täpne tulemus.

Gastroskoopia (FGS) - ettevalmistamine ja käitumineMis on gastroskoopia (kas see on - FGS või - inimestel - "soolestiku neelamine")? See on patsiendile kõige ebameeldivam, kuid samal ajal väga informatiivne meetod mao haiguste diagnoosimiseks.